Therapeutische Manuka-honing: Niet langer zo alternatief
Onderzoek naar medicinale honing maakt een aanzienlijke heropleving door. Van een volksremedie die door de reguliere geneeskunde grotendeels werd afgedaan als “alternatief”, zien we nu een groeiende interesse van wetenschappers, klinische beoefenaars en het algemene publiek in de therapeutische toepassingen van honing. Er zijn verschillende redenen voor deze interesse: ten eerste heeft de toename van antibioticaresistentie bij veel bacteriële ziekteverwekkers geleid tot belangstelling voor de ontwikkeling en het gebruik van nieuwe antibacteriële middelen; ten tweede hebben een toenemend aantal betrouwbare studies en casusrapporten aangetoond dat bepaalde honingsoorten zeer effectieve wondbehandelingen zijn; ten derde brengt therapeutische honing een hogere prijs op, en de honingindustrie stimuleert actief studies die het mogelijk maken hiervan te profiteren; en ten slotte biedt de zeer complexe en tamelijk onvoorspelbare aard van honing een aantrekkelijke uitdaging voor laboratoriumwetenschappers. In dit artikel bespreken we Manuka honing onderzoek, van observationele studies over de antimicrobiële effecten tot het huidige experimentele en mechanistische werk dat gericht is op het integreren van honing in de reguliere geneeskunde. We schetsen de huidige hiaten en blijvende controverses in onze kennis over hoe honing werkt, en suggereren nieuwe studies die honing tot een niet langer “alternatief” alternatief kunnen maken.
Introductie
Honing is door de geschiedenis van de mensheid heen als medicijn gebruikt. Een van de meest voorkomende en blijvende therapeutische toepassingen van honing is als wondverband, vrijwel zeker vanwege de antimicrobiële eigenschappen. Met de komst van krachtige antibiotica in de jaren 60 werd honing afgedaan als een “waardeloze maar onschadelijke stof” (Soffer, 1976). De huidige en groeiende crisis van antibioticaresistentie heeft echter de interesse in het gebruik van honing nieuw leven ingeblazen, zowel als een effectief middel op zichzelf als een therapeutische leidraad voor de ontwikkeling van nieuwe behandelmethoden. Honing wordt meestal gewonnen uit de nectar van bloemen en geproduceerd door bijen, meestal de Europese honingbij Apis mellifera, en is een complexe mix van suikers, aminozuren, fenolen en andere stoffen. Honingsoorten afkomstig van verschillende bloemplanten verschillen aanzienlijk in hun vermogen om bacteriën te doden, wat de literatuur over honing heeft bemoeilijkt en het soms lastig maakt om resultaten tussen verschillende studies te reproduceren (Allen et al., 1991; Irish et al., 2011). De meeste recente studies die het werkingsmechanisme van honing onderzoeken, richten zich op goed gekarakteriseerde, gestandaardiseerde actieve Manuka-honing geproduceerd door bepaalde Leptospermum-soorten die inheems zijn in Nieuw-Zeeland en Australië, en die als wondverzorgingsproduct zijn geregistreerd bij de juiste medische regelgevende instanties. Tenzij anders vermeld, zal deze review zich daarom richten op Manuka-honing.
Chemische analyses van actieve Manuka-honing
Professor Peter Molan van de Universiteit van Waikato, Nieuw-Zeeland, was de eerste die de bijzondere werking van Manuka-honing rapporteerde en begon in het midden van de jaren 80 met het testen van de werking ervan tegen een breed scala aan verschillende bacteriesoorten. Hoewel duidelijk was dat zelfs lage concentraties Manuka-honing bacteriële ziekteverwekkers doodden, bleef het specifieke actieve ingrediënt dat hiervoor verantwoordelijk was jarenlang ongrijpbaar. Hoge suikerconcentraties en een lage pH maken honing remmend voor microbiële groei, maar de activiteit blijft bestaan wanneer deze worden verdund tot verwaarloosbare niveaus. Veel verschillende soorten honing produceren ook waterstofperoxide wanneer glucose-oxidase, dat afkomstig is van de honingbij, reageert met glucose en water. In Manuka-honing is de productie van waterstofperoxide echter relatief laag en kan worden geneutraliseerd door catalase, maar de activiteit blijft toch bestaan. De oorzaak van deze resterende activiteit, genoemd “non-peroxide activity” of NPA, werd uiteindelijk in 2008 onthuld, toen twee laboratoria onafhankelijk van elkaar methylglyoxal (MGO) in Manuka-honing identificeerden (Adams et al., 2008; Mavric et al., 2008). MGO ontstaat door de spontane dehydratie van zijn voorloper dihydroxyaceton (DHA), een van nature voorkomend fytochemisch bestanddeel dat wordt gevonden in de nectar van bloemen van Leptospermum scoparium, Leptospermum polygalifolium en enkele verwante Leptospermum-soorten die inheems zijn in Nieuw-Zeeland en Australië (Adams et al., 2009; Williams et al., 2014; Norton et al., 2015). MGO kan relatief niet-specifiek reageren met macromoleculen zoals DNA, RNA en eiwitten (Adams et al., 2008; Mavric et al., 2008; Majtan et al., 2014b) en zou theoretisch toxisch kunnen zijn voor zoogdiercellen (Kalapos, 2008). Er is echter geen bewijs van schade aan gastheercellen wanneer Manuka-honing oraal wordt geconsumeerd of als wondverband wordt gebruikt; honing lijkt juist genezing te stimuleren en littekenvorming te verminderen wanneer het op wonden wordt aangebracht (Biglari et al., 2013; Majtan, 2014; Dart et al., 2015). Hoe het deze ogenschijnlijk selectieve toxiciteit voor bacteriële cellen uitoefent, is niet bekend.
Hoge niveaus van MGO of waterstofperoxide produceren meestal de meest actieve honing, maar de correlatie is niet altijd perfect, wat suggereert dat andere componenten van honing de activiteit kunnen moduleren (Molan, 2008; Kwakman et al., 2011; Chen et al., 2012; Lu et al., 2013). Bee defensin-1, een antimicrobieel peptide afkomstig van bijen, is verantwoordelijk voor de activiteit in Revamil-honing, een actieve honing geproduceerd uit een niet bekendgemaakte bron, maar dit lijkt structureel gewijzigd en inactief te zijn in Manuka-honing (Kwakman et al., 2011; Majtan et al., 2012). Het niveau van leptosine, een glycoside die uitsluitend voorkomt in Leptospermum-honing, correleert met potentie en kan de antimicrobiële activiteit van Manuka-honing moduleren (Kato et al., 2012). Evenzo kunnen verschillende fenolische verbindingen met potentiële antimicrobiële activiteit aanwezig zijn, vooral in donkerdere honingsoorten, en hoewel deze voorkomen in niveaus die waarschijnlijk op zichzelf niet remmend zijn, kunnen ze synergetisch werken met elkaar of met andere componenten van honing om activiteit te produceren of te veranderen (Estevinho et al., 2008; Stephens et al., 2010). Fenolen kunnen ook als antioxidanten werken en kunnen verantwoordelijk zijn voor de ontstekingsremmende en wondhelende eigenschappen van honing (Stephens et al., 2010). Het moet worden opgemerkt dat niet alle Leptospermum-soorten actieve honing produceren, en zelfs binnen L. scoparium en L. polygalifolium honing kunnen de MGO-niveaus variëren van ongeveer 100 tot >1200 ppm (Windsor et al., 2012). Een onderzoek naar de activiteit van Australische honing vond dat honing afkomstig van Leptospermum-planten die groeien rond de grens tussen New South Wales en Queensland bijzonder actief was, maar of dit te wijten is aan de plant, de bodem, het klimaat of andere factoren is niet bekend (Irish et al., 2011).
De remming van pathogenen door honing
Honing is in vitro getest op een diverse reeks pathogenen, met name die welke de huid, wonden en slijmvliezen kunnen koloniseren, waar lokale honingbehandeling mogelijk is. Tot nu toe hebben in vitro testen aangetoond dat Manuka-honing effectief alle geteste problematische bacteriële pathogenen kan remmen (samengevat in Tabel 1). Vooral interessant is dat klinische isolaten met multiresistente (MDR) fenotypes geen vermindering in hun gevoeligheid voor honing vertonen, wat wijst op een breed spectrum van werking dat ongekend is bij bekende antimicrobiële middelen (Willix et al., 1992; Blair en Carter, 2005; George en Cutting, 2007; Tan et al., 2009). Daarnaast zijn pogingen om in het laboratorium honingresistente stammen te creëren niet succesvol geweest en zijn er geen meldingen van klinische isolaten met verworven resistentie tegen honing (Blair et al., 2009; Cooper et al., 2010).
TABEL 1. Bacteriële soorten die gevoelig zijn gebleken voor therapeutische Manuka-honing.
Naast het remmen van planktonische cellen kan honing ook bacteriën die in biofilms leven verspreiden en doden. Biofilms zijn gemeenschappen van cellen die doorgaans zijn omgeven door een zelfgeproduceerde extracellulaire matrix en zich hechten aan oppervlakken, waaronder wonden, tanden, slijmvliezen en geïmplanteerde apparaten. Micro-organismen die in biofilms verblijven, zijn beschermd tegen antimicrobiële middelen en kunnen aanhoudende, niet-oplosbare infecties veroorzaken. Manuka honing verstoort cellulaire aggregaten (Maddocks et al., 2012; Roberts et al., 2012) en voorkomt de vorming van biofilms door een breed scala aan problematische pathogenen, waaronder Streptococcus en Staphylococcus soorten, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Acinetobacter baumannii en Klebsiella pneumonia (Maddocks et al., 2012, 2013; Lu et al., 2014; Majtan et al., 2014a; Halstead et al., 2016). Belangrijk is dat honing ook gevestigde biofilms kan verstoren en de aanwezige cellen kan doden, hoewel hiervoor een hogere concentratie nodig is dan voor planktonische cellen (Okhiria et al., 2009; Maddocks et al., 2013; Lu et al., 2014; Majtan et al., 2014a). Heel recent werd manuka honing getest op een multispecies biofilm met Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Pseudomonas aeruginosa en Enterococcus faecalis en bleek de levensvatbaarheid van alle soorten behalve E. faecalis te verminderen, die niet kon worden uitgeroeid (Sojka et al., 2016). Dit heeft duidelijke klinische implicaties voor het gebruik van honing op wonden met biofilms, en het begrijpen hoe de biofilm E. faecalis in staat stelt te overleven terwijl het normaal gesproken door honing wordt gedood, is een belangrijk en interessant gebied voor toekomstig onderzoek. MGO lijkt grotendeels, maar niet volledig verantwoordelijk te zijn voor de remming van biofilms door manuka honing, wat opnieuw het belang benadrukt van aanvullende componenten die de activiteit moduleren (Kilty et al., 2011; Lu et al., 2014).
Het werkingsspectrum van honing tegen niet-bacteriële ziekteverwekkers is nog niet goed vastgesteld. Recente studies die het antivirale effect van Manuka honing onderzochten, suggereren dat het potentieel heeft voor de behandeling van het varicella-zostervirus (de oorzaak van waterpokken en gordelroos) (Shahzad en Cohrs, 2012) en influenza (Watanabe et al., 2014). Schimmelpathogenen van de huid, waaronder Candida albicans en dermatofyten, zijn aanzienlijk minder gevoelig voor Manuka honing dan bacteriën, maar worden geremd door honing met hoge niveaus van waterstofperoxideproductie (Brady et al., 1996; Irish et al., 2006). Manuka en niet-Manuka honing blijken de levensvatbaarheid van sporen van de microsporidiaanse Nosema apis, een belangrijke pathogeen van bijen, te verminderen, maar honing kon een bijeninfectie niet genezen zodra deze was begonnen (Malone et al., 2001). Er zijn zeer weinig studies gedaan naar het gebruik van honing tegen protozoaire of helminthische parasieten en deze hebben geen honing met goed gekarakteriseerde activiteit gebruikt, waardoor het moeilijk is de betekenis van hun bevindingen te beoordelen (Bassam et al., 1997; Nilforoushzadeh et al., 2007; Sajid en Azim, 2012).
Honing in de reguliere geneeskunde brengen: recente experimentele en mechanistische studies werpen licht op hoe honing werkt
Actieve manuka honing is breed beschikbaar als therapeutisch middel en functioneel voedsel, en de meeste consumenten accepteren het als een holistisch, enigszins mysterieus product. Een gebrek aan begrip over hoe honing bacteriën doodt en genezing bevordert, beperkt echter de acceptatie ervan door de reguliere geneeskunde, waar het nog steeds als “alternatief” of “complementair” wordt beschouwd. De overgrote meerderheid van de tot nu toe uitgevoerde onderzoeken naar honing zijn beschrijvend van aard, maar recente studies proberen te ontrafelen hoe honing werkt en gebruiken mechanistische benaderingen om te bepalen hoe het op cellulair en moleculair niveau werkt.
Ultrastructurale studies van bacteriële cellen en gemeenschappen behandeld met honing
Honing kan de grootte en vorm van bacteriële cellen ingrijpend veranderen, hoewel de mate hiervan varieert tussen verschillende bacteriesoorten. Met behulp van transmissie-elektronenmicroscopie (TEM) hadden S. aureus-culturen die met manuka honing waren behandeld meer cellen met voltooide septa vergeleken met die behandeld met kunstmatige honing, wat suggereert dat cellen de delingsfase van de celcyclus binnengingen maar deze niet konden voltooien, hoewel deze cellen er extern normaal uitzagen volgens scanning-elektronenmicroscopie (SEM) (Henriques et al., 2010). Recente fasecontrastbeelden na behandeling met een subletale dosis manuka honing toonden aan dat cellen van S. aureus en Bacillus subtilis significant kleiner waren en vaker gecondenseerd DNA hadden dan cellen die zonder honing groeiden (Lu et al., 2013). Het is moeilijk deze studies direct te vergelijken omdat ze verschillende hoeveelheden honing en behandeltijden gebruikten, maar over het algemeen suggereren de resultaten een ontkoppeling van groei en celdeling, wat vaak wordt gezien als reactie op voedings- en omgevingsstress (Silva-Rocha and de Lorenzo, 2010).
Behandeling met honing is gerapporteerd dat culturen van de Gram-negatieve soorten E. coli en P. aeruginosa zowel abnormaal kortere als langere cellen vertonen (Lu et al., 2013). Interessant is dat, hoewel P. aeruginosa minder gevoelig lijkt voor remming door honing dan andere soorten, er met TEM en SEM ingrijpende cellulaire veranderingen werden waargenomen, waaronder groeven en blazen (uitstulpingen van de plasmamembranen) op het celoppervlak en een aanzienlijke hoeveelheid extracellulair afval dat wijst op cellyse (Henriques et al., 2011). Dit werd bevestigd in een vervolgstudie met BacLight live-dead fluorescentiekleuring en confocale microscopie, hoewel deze ook aantoonde dat een relatief groot aantal levende cellen overbleef. Deze studies gebruikten 20% (w/v) honing, wat hoger was dan de MBC voor hun stam van P. aeruginosa en aanzienlijke remming en celdood werd verwacht. Echter, atomaire krachtmicroscopie (AFM) met sub-bactericide niveaus vond nog steeds aanzienlijke celvervorming en blaasvorming in cellen behandeld met MIC (12%) en half MIC (6%) concentraties, samen met aanzienlijke cellyse (Roberts et al., 2012). Deze schijnbare degeneratie van de P. aeruginosa-cel werd ondersteund door kwantitatieve PCR-analyse die een 10-voudige downregulatie toonde in honing-behandelde cellen van oprF, dat codeert voor een buitenmembraanporine dat belangrijk is voor structurele stabiliteit (Jenkins et al., 2015a).
‘Omics-analyses beoordelen de respons van de hele cel op remming door honing
De mogelijkheid om de output van hele cellen te beoordelen heeft de studie van interacties tussen geneesmiddelen en pathogenen revolutionair veranderd en is vooral waardevol voor complexe natuurlijke producten zoals honing, waarbij effecten op meerdere processen waarschijnlijk zijn. Microarray- en proteomische studies van bacteriën die aan honing werden blootgesteld, suggereerden een inductie van stressgerelateerde processen en onderdrukking van eiwitsynthese (Blair et al., 2009; Jenkins et al., 2011; Packer et al., 2012). Hoewel dit over het algemeen vrij typisch is voor een reactie op remmende middelen, produceerde honing een unieke “handtekening” van differentiële expressie die veel eiwitten met hypothetische of onbekende functies omvatte, wat wijst op een nieuwe werkingswijze. Specifieke genen of eiwitten die naar beneden werden gereguleerd in ‘omics-analyses van S. aureus en E. coli O157/H7 hebben functies die verband houden met virulentie, quorum sensing en biofilmvorming (Lee et al., 2011; Jenkins et al., 2013), en in P. aeruginosa was er een neerregulatie van eiwitten die betrokken zijn bij flagellatie (Roberts et al., 2015). Deze fenotypes zijn cruciaal voor pathogenen om zich te vestigen en invasieve infecties te veroorzaken en geven aan dat honing, naast het remmen van groei, het pathogene potentieel van infecterende bacteriën kan verminderen.
Hoewel nog relatief beperkt in aantal en omvang, suggereren de tot nu toe uitgevoerde ‘omics-analyses een complexe cellulaire reactie op honing met aanzienlijke variatie tussen verschillende bacteriesoorten. Geavanceerde systemenbiologie-benaderingen die contextualisatie van de gegevens mogelijk maken, en validatiestudies met behulp van kwantitatieve PCR en genverwijderingsstammen, zijn nu nodig om deze complexiteit te ontrafelen, en deze kunnen nieuwe benaderingen voor medicamenteuze therapieën onthullen die gericht zijn op het remmen van bacteriegroei (Hudson et al., 2012).
Interacties tussen honing en conventionele antibiotica
Naast het gebruik als enige middel, is er ook ruimte om honing te gebruiken ter ondersteuning van de behandeling met conventionele antibiotica. Dit kan vooral waardevol zijn in combinatie met systemische middelen die via de bloedcirculatie naar een wondbed kunnen worden gebracht, terwijl honing topisch wordt aangebracht. Gecombineerde behandelingen kunnen ook de therapeutische dosis van antimicrobiële middelen verlagen en de ontwikkeling van resistentie voorkomen, en in sommige gevallen kan dit leiden tot medicijnsynergie, waarbij de gecombineerde werking groter is dan de som van de individuele activiteiten van elk geneesmiddel.
In vitro-studies die therapeutisch goedgekeurde manuka honing combineren met antibiotica hebben een synergetisch effect gevonden met oxacilline, tetracycline, imipenem en mupirocine tegen de groei van een MRSA-stam (Jenkins en Cooper, 2012). Bovendien herstelde de aanwezigheid van een sub-inhibitoire concentratie honing in combinatie met oxacilline de oxacillinegevoeligheid van de MRSA-stam. De auteurs vonden een downregulatie van mecR1, dat codeert voor een MRSA-specifiek penicilline-bindend eiwit (PBP2A), en suggereerden dit als een mechanisme van honing-synergie. Sterke synergetische activiteit tussen manuka honing en rifampicine tegen meerdere S. aureus-stammen, inclusief klinische isolaten en MRSA-stammen, is ook gevonden, en de aanwezigheid van honing voorkwam de ontwikkeling van rifampicine-resistentie in vitro (Müller et al., 2013). Dit is klinisch relevant omdat rifampicine goed doordringt in weefsels en abcessen en vaak wordt gebruikt voor de behandeling van oppervlakkige stafylokokkeninfecties, maar snel resistentie induceert en daarom in combinatie met een ander middel moet worden gebruikt. Een aanvullende bevinding uit deze studie was dat synergie niet te wijten was aan MGO, aangezien een synthetische honing met toegevoegde MGO niet synergetisch was met rifampicine.
Inzicht in hoe honing de werking van antimicrobiële middelen met goed gekarakteriseerde werkingsmechanismen beïnvloedt, kan ook ons begrip vergroten van hoe honing bacteriële pathogenen beïnvloedt. Liu et al. (2014) breidden de analyse van synergie uit met extra antibiotica en verschillende S. aureus- en MRSA-stammen. Zij suggereerden dat een verhoogde gevoeligheid voor clindamycine en gentamicine het gevolg kan zijn van het gecombineerde effect van door honing geremde eiwitsynthese en remming van ribosomen door de antibiotica, terwijl synergie met β-lactam antibiotica mogelijk te wijten is aan verhoogde oxidatieve stress veroorzaakt door beide partners. Omdat S. aureus- en MRSA-stammen even gevoelig waren voor de oxacilline-honingcombinatie, leek het onwaarschijnlijk dat synergie het gevolg was van PBP2A-downregulatie. Bij één klinische MRSA-isolaat was er echter geen toename in gevoeligheid voor clindamycine of gentamicine in aanwezigheid van honing, wat opmerkelijk is omdat dit het eerste gerapporteerde geval is van een verschil in reactie op honing tussen MRSA en S. aureus. Het onderzoeken van dit stam-specifieke verschil met transcriptomische of proteomische analyses zou een interessante richting zijn voor toekomstig onderzoek (Liu et al., 2014).
Bewijs van werkzaamheid uit dierstudies, casusrapporten en klinische onderzoeken
Bedrijven die manuka honing produceren en op de markt brengen, promoten hoge ethische normen en ontmoedigen het gebruik van diermodellen om infecties en wondgenezing te bestuderen. Manuka honing is echter gebruikt om dieren met chirurgische of accidentele wonden te behandelen, met name paarden, met positieve resultaten (Dart et al., 2015; Bischofberger et al., 2016). Casusrapporten over het gebruik van honing voor niet-genezende wonden en zweren meldden significante verbetering met genezing van infecties waar conventionele antibiotica hadden gefaald (Regulski, 2008; Smith et al., 2009). Ondanks dit en het bewijs uit talrijke in vitro en in vivo modellen dat honing problematische wondpathogenen doodt, is er een gebrek aan robuuste klinische gegevens voor manuka honing. Hiervoor zijn verschillende redenen, waaronder technische moeilijkheden bij het uitvoeren van een dubbelblinde placebogecontroleerde studie met een onderscheidende substantie als honing, ethische overwegingen, gebrek aan interesse van klinische beoefenaars en kosten-batenafweging voor honingbedrijven, die zich richten op natuurlijke producten en vrij verkrijgbare verkoop waar manuka honing en bijbehorende verbanden al een premium prijs vragen. Dit kan veranderen naarmate antibioticaresistentie huidige behandelingsopties ondermijnt en lopend onderzoek het potentieel van honing onder de aandacht van medische professionals brengt.
Hiaten en opkomende kansen in het onderzoek naar honing
Er is recent grote vooruitgang geboekt in ons begrip van therapeutische honing, maar het gebruik ervan in de klinische geneeskunde blijft beperkt, zelfs wanneer conventionele antibiotica beginnen te falen. De complexiteit van honing, wat waarschijnlijk haar grootste kracht is in het doden van diverse pathogenen en het voorkomen van resistentie, bemoeilijkt het onderzoek omdat veel factoren samen waarschijnlijk de activiteit beïnvloeden. Wij pleiten voor verdere mechanistische studies met passend geregistreerde therapeutische manuka honing, in het bijzonder studies die niet-reductionistische systemenbiologie-benaderingen gebruiken, samen met gedetailleerde chemische en microbiologische analyses om te verduidelijken hoe honing werkt op moleculair, cellulair en populatieniveau, hoe dit kan verschillen tussen verschillende stammen en soorten microbieel pathogenen, en hoe de gastheercel reageert (Tabel 2). Informatie verkregen uit deze studies kan vervolgens therapie informeren en de klinische gegevens opleveren die nodig zijn om honing in de reguliere geneeskunde te integreren; niet langer de alternatieve therapie die alleen wordt gebruikt als alles anders faalt.
TABEL 2. Studies over manuka honing: bevindingen, hiaten en toekomstige studies.
Bijdragen van de auteurs
Deze review is geschreven door DC, SB, NNC, DB en PB en kritisch beoordeeld door RS en EH.
Financiering
NNC ontvangt salarissteun van de Rural Industries Research and Development Corporation – Honey Bee Program (Subsidie PRJ-009186).
Verklaring Belangenconflict
DC, PB en EH melden subsidie en niet-financiële ondersteuning in de vorm van manuka honing van Comvita NZ Limited en Capilano Honey Limited; RS is in dienst van Comvita NZ Limited, dat handelt in medische kwaliteit manuka honing (Medihoney).
De overige auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd zonder enige commerciële of financiële relatie die als een potentieel belangenconflict kan worden beschouwd.
Afkorting
ESBL, extended spectrum β-lactamase; MBC, minimale bactericide concentratie; MGO, methyl glyoxal; MIC, minimale remmende concentratie; MRSA, methicilline-resistente Staphylococcus aureus; MRSE, methicilline-resistente Staphylococcus epidermis; NPA, non-peroxide activiteit; VRE, vancomycine-resistente Enterococcus.
Referenties
Adams, C. J., Boult, C. H., Deadman, B. J., Farr, J. M., Grainger, M. N. C., Manley-Harris, M., et al. (2008). Isolatie via HPLC en karakterisering van de bioactieve fractie van Nieuw-Zeelandse manuka (Leptospermum scoparium) honing. Carbohydr. Res. 343, 651–659. doi: 10.1016/j.carres.2007.12.011
Adams, C. J., Manley-Harris, M., en Molan, P. C. (2009). De oorsprong van methylglyoxal in Nieuw-Zeelandse manuka (Leptospermum scoparium) honing. Carbohydr. Res. 344, 1050–1053. doi: 10.1016/j.carres.2009.03.020
Al Somal, N., Coley, K. E., Molan, P. C., en Hancock, B. M. (1994). Gevoeligheid van Helicobacter pylori voor de antibacteriële activiteit van manuka honing. J. R. Soc. Med. 87, 9–12.
Allen, K., Molan, P., en Reid, G. (1991). Een onderzoek naar de antibacteriële activiteit van enkele Nieuw-Zeelandse honingsoorten. J. Pharm. Pharmacol.43, 817–822. doi: 10.1111/j.2042-7158.1991.tb03186.x
Allen, K. L., en Molan, P. C. (1997). De gevoeligheid van mastitis-veroorzakende bacteriën voor de antibacteriële werking van honing. N. Z. J. Agric. Res. 40, 537–540. doi: 10.1080/00288233.1997.9513276
Anthimidou, E., en Mossialos, D. (2012). Antibacteriële activiteit van Griekse en Cypriotische honing tegen Staphylococcus aureus en Pseudomonas aeruginosa in vergelijking met Manuka honing. J. Med. Food 16, 42–47. doi: 10.1089/jmf.2012.0042
Balan, P., Mal, G., Das, S., en Singh, H. (2016). Synergetische en additieve antimicrobiële activiteiten van curcumine, Manuka honing en wei-eiwitten. J. Food Biochem. doi: 10.1111/jfbc.12249
Bassam, Z., Zohra, B. I., en Saada, A.-A. (1997). De effecten van honing op Leishmania-parasieten: een in vitro studie. Trop. Doctor27, 36–38.
Biglari, B., Moghaddam, A., Santos, K., Blaser, G., Büchler, A., Jansen, G., et al. (2013). Multicentrische prospectieve observationele studie over professionele wondverzorging met honing (Medihoney). Int. Wound J. 10, 252–259. doi: 10.1111/j.1742-481X.2012.00970.x
Bischofberger, A., Dart, C., Horadagoda, N., Perkins, N., Jeffcott, L., Little, C., et al. (2016). Effect van Manuka honinggel op de concentraties van transforming growth factor β1 en β3, bacterietellingen en histomorfologie van besmette huidwonden met volledige dikte bij paarden aan de distale ledematen. Aust. Vet. J. 94, 27–34. doi: 10.1111/avj.12405
Blair, S., Cokcetin, N., Harry, E., en Carter, D. (2009). De bijzondere antibacteriële activiteit van medische kwaliteit Leptospermum honing: antibacterieel spectrum, resistentie en transcriptome-analyse. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 28, 1199–1208. doi: 10.1007/s10096-009-0763-z
Blair, S. E., en Carter, D. A. (2005). Het potentieel van honing bij de behandeling van wonden en infecties. J. Austral. Infect. Control 10, 24–31.
Brady, N., Molan, P., en Harfoot, C. (1996). De gevoeligheid van dermatofyten voor de antimicrobiële activiteit van manuka honing en andere honing. Pharm. Pharmacol. Commun. 2, 471–473.
Carnwath, R., Graham, E. M., Reynolds, K., en Pollock, P. J. (2014). De antimicrobiële activiteit van honing tegen veelvoorkomende bacteriële isolaten van paardenwonden. Vet. J. 199, 110–114. doi: 10.1016/j.tvjl.2013.07.003
Chen, C., Campbell, L., Blair, S. E., en Carter, D. A. (2012). Het effect van hittebehandeling op de antimicrobiële eigenschappen van honing. Front. Microbiol. 3:265. doi: 10.3389/fmicb.2012.00265
Cooper, R., Jenkins, L., Henriques, A., Duggan, R., en Burton, N. (2010). Afwezigheid van bacteriële resistentie tegen medische kwaliteit manuka honing. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 29, 1237–1241. doi: 10.1007/s10096-010-0992-1
Cooper, R. A., Halas, E., en Molan, P. C. (2002a). De effectiviteit van honing bij het remmen van stammen van Pseudomonas aeruginosa uit geïnfecteerde brandwonden. J. Burn Care Rehabil. 23, 366–370. doi: 10.1097/00004630-200211000-00002
Cooper, R. A., en Molan, P. C. (1999). Het gebruik van honing als antisepticum bij de behandeling van Pseudomonas infecties. J. Wound Care 8, 161–164. doi: 10.12968/jowc.1999.8.4.25867
Cooper, R. A., Molan, P. C., en Harding, K. G. (1999). Antibacteriële activiteit van honing tegen stammen van Staphylococcus aureus uit geïnfecteerde wonden. J. R. Soc. Med. 92, 283–285.
Cooper, R. A., Molan, P. C., en Harding, K. G. (2002b). De gevoeligheid voor honing van Gram-positieve kokken van klinisch belang geïsoleerd uit wonden. J. Appl. Microbiol. 93, 857–863. doi: 10.1046/j.1365-2672.2002.01761.x
Cooper, R. A., Wigley, P., en Burton, N. F. (2000). Gevoeligheid van multiresistente stammen van Burkholderia cepacia voor honing. Lett. Appl. Microbiol. 31, 20–24. doi: 10.1046/j.1472-765x.2000.00756.x
Dart, A., Bischofberger, A., Dart, C., en Jeffcott, L. (2015). Een overzicht van onderzoek naar genezing van paardenwonden met tweede intentie met behulp van Manuka honing: huidige aanbevelingen en toekomstige toepassingen. Equine Vet. Educ. 27, 658–664. doi: 10.1111/eve.12379
Estevinho, L., Pereira, A. P., Moreira, L., Dias, L. G., en Pereira, E. (2008). Antioxidante en antimicrobiële effecten van fenolische verbindingen extracten van honing uit Noordoost-Portugal. Food Chem. Toxicol. 46, 3774–3779. doi: 10.1016/j.fct.2008.09.062
French, V. M., Cooper, R. A., en Molan, P. C. (2005). De antibacteriële activiteit van honing tegen coagulase-negatieve Staphylococci. J. Antimicrobial Chemother. 56, 228–231. doi: 10.1093/jac/dki193
George, N. M., en Cutting, K. F. (2007). Antibacteriële honing (Medihoney): in-vitro activiteit tegen klinische isolaten van MRSA, VRE en andere multiresistente gram-negatieve organismen inclusief Pseudomonas aeruginosa. Wounds 19:231.
Halstead, F. D., Webber, M. A., Rauf, M., Burt, R., Dryden, M., en Oppenheim, B. A. (2016). In vitro activiteit van een ontworpen honing, medische kwaliteit honing en antimicrobiële wondverbanden tegen biofilm-producerende klinische bacteriële isolaten. J. Wound Care 25, 93–102. doi: 10.12968/jowc.2016.25.2.93
Hammond, E. N., en Donkor, E. S. (2013). Antibacterieel effect van Manuka honing op Clostridium difficile. BMC Res. 6:188. doi: 10.1186/1756-0500-6-188
Henriques, A. F., Jenkins, R. E., Burton, N. F., en Cooper, R. A. (2010). De intracellulaire effecten van Manuka honing op Staphylococcus aureus. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 29, 45–50. doi: 10.1007/s10096-009-0817-2
Henriques, A. F., Jenkins, R. E., Burton, N. F., en Cooper, R. A. (2011). Het effect van Manuka honing op de structuur van Pseudomonas aeruginosa. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 30, 167–171. doi: 10.1007/s10096-010-1065-1
Hudson, N. J., Dalrymple, B. P., en Reverter, A. (2012). Voorbij differentiële expressie: de zoektocht naar causale mutaties en effector moleculen. BMC Genomics 13:356. doi: 10.1186/1471-2164-13-356
Irish, J., Blair, S., en Carter, D. (2011). De antibacteriële activiteit van honing afkomstig van Australische flora. PLoS ONE 6:e18229. doi: 10.1371/journal.pone.0018229
Irish, J., Carter, D. A., Shokohi, T., en Blair, S. E. (2006). Honing heeft een antischimmelwerking tegen Candida soorten. Med. Mycol.44, 289–291. doi: 10.1080/13693780600931986
Jenkins, R., Burton, N., en Cooper, R. (2011). Effect van manuka honing op de expressie van universeel stressproteïne A in methicilline-resistente Staphylococcus aureus. Int. J. Antimicrob. Agents 37, 373–376. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2010.11.036
Jenkins, R., Burton, N., en Cooper, R. (2013). Proteomische en genomische analyse van methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) blootgesteld aan manuka honing in vitro toonde een down-regulatie van virulentiemarkers aan. J. Antimicrobial Chemother. 69, 603–615. doi: 10.1093/jac/dkt430
Jenkins, R., en Cooper, R. (2012). Verbetering van antibioticumactiviteit tegen wondpathogenen met Manuka honing in vitro. PLoS ONE 7:e45600. doi: 10.1371/journal.pone.0045600
Jenkins, R., Roberts, A., en Brown, H. L. (2015a). Over de antibacteriële effecten van Manuka honing: mechanistische inzichten. Res. Rep. Biol. 6, 215–224. doi: 10.2147/RRB.S75754
Jenkins, R., Wootton, M., Howe, R., en Cooper, R. (2015b). Een demonstratie van de gevoeligheid van klinische isolaten verkregen van cystische fibrose patiënten voor Manuka honing. Arch. Microbiol. 197, 597–601. doi: 10.1007/s00203-015-1091-6
Kalapos, M. P. (2008). De tandem van vrije radicalen en methylglyoxal. Chem. Biol. Interact. 171, 251–271. doi: 10.1016/j.cbi.2007.11.009
Kato, Y., Umeda, N., Maeda, A., Matsumoto, D., Kitamoto, N., en Kikuzaki, H. (2012). Identificatie van een nieuw glycoside, leptosin, als chemische marker van Manuka honing. J. Agric. Food Chem. 60, 3418–3423. doi: 10.1021/jf300068w
Kilty, S. J., Duval, M., Chan, F. T., Ferris, W., en Slinger, R. (2011). Methylglyoxal: (actieve stof van Manuka honing) in vitro activiteit tegen bacteriële biofilms. Int. Forum Allergy Rhinol. 1, 348–350. doi: 10.1002/alr.20073
Kronda, J. M., Cooper, R. A., en Maddocks, S. E. (2013). Manuka honing remt de productie van sideroforen in Pseudomonas aeruginosa. J. Appl. Microbiol. 115, 86–90. doi: 10.1111/jam.12222
Kwakman, P. H., te Velde, A. A., de Boer, L., Vandenbroucke-Grauls, C. M., en Zaat, S. A. (2011). Twee belangrijke medicinale honingsoorten hebben verschillende mechanismen van bacteriedodende activiteit. PLoS ONE 6:e17709. doi: 10.1371/journal.pone.0017709
Lee, J.-H., Park, J.-H., Kim, J.-A., Neupane, G. P., Cho, M. H., Lee, C.-S., et al. (2011). Lage concentraties honing verminderen biofilmvorming, quorum sensing en virulentie in Escherichia coli O157: H7. Biofouling 27, 1095–1104. doi: 10.1080/08927014.2011.633704
Lin, S. M., Molan, P. C., en Cursons, R. T. (2011). De gecontroleerde in vitro gevoeligheid van gastro-intestinale pathogenen voor het antibacteriële effect van Manuka honing. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 30, 569–574. doi: 10.1007/s10096-010-1121-x
Liu, M., Lu, J., Müller, P., Turnbull, L., Burke, C. M., Schlothauer, R. C., et al. (2014). Antibiotic-specifieke verschillen in de reactie van Staphylococcus aureus op behandeling met antimicrobiële middelen gecombineerd met Manuka honing. Front. Microbiol. 5:779. doi: 10.3389/fmicb.2014.00779
Lu, J., Carter, D. A., Turnbull, L., Rosendale, D., Hedderley, D., Stephens, J., et al. (2013). Het effect van Nieuw-Zeelandse kanuka, manuka en klaver honing op bacteriële groeidynamiek en cellulaire morfologie varieert afhankelijk van de soort. PLoS ONE8:e55898. doi: 10.1371/journal.pone.0055898
Lu, J., Turnbull, L., Burke, C. M., Liu, M., Carter, D. A., Schlothauer, R. C., et al. (2014). Manuka-type honing kan biofilms verwijderen die geproduceerd worden door Staphylococcus aureus stammen met verschillende biofilm-vormende vermogens. PeerJ 2:e326. doi: 10.7717/peerj.326
Maddocks, S. E., Jenkins, R. E., Rowlands, R. S., Purdy, K. J., en Cooper, R. A. (2013). Manuka honing remt adhesie en invasie van medisch belangrijke wondbacteriën in vitro. Toekomstige Microbiologie 8, 1523–1536. doi: 10.2217/fmb.13.126
Maddocks, S. E., Lopez, M. S., Rowlands, R. S., en Cooper, R. A. (2012). Manuka honing remt de ontwikkeling van Streptococcus pyogenes biofilms en veroorzaakt verminderde expressie van twee fibronectine-bindende eiwitten. Microbiologie 158, 781–790. doi: 10.1099/mic.0.053959-0
Majtan, J. (2014). Honing: een immunomodulator bij wondgenezing. Wondherstel en regeneratie 22, 187–192. doi: 10.1111/wrr.12117
Majtan, J., Bohova, J., Horniackova, M., Klaudiny, J., en Majtan, V. (2014a). Anti-biofilm effecten van honing tegen wondpathogenen Proteus mirabilis en Enterobacter cloacae. Phytother. Res. 28, 69–75. doi: 10.1002/ptr.4957
Majtan, J., Bohova, J., Prochazka, E., en Klaudiny, J. (2014b). Methylglyoxal kan de ophoping van waterstofperoxide in manuka honing beïnvloeden door de remming van glucose-oxidase. J. Med. Food 17, 290–293. doi: 10.1089/jmf.2012.0201
Majtan, J., Klaudiny, J., Bohova, J., Kohutova, L., Dzurova, M., Sediva, M., et al. (2012). Methylglyoxal-geïnduceerde modificaties van belangrijke eiwitcomponenten van de honingbij in manuka honing: mogelijke therapeutische implicaties. Fitoterapia 83, 671–677. doi: 10.1016/j.fitote.2012.02.002
Majtan, J., Majtanova, L., Bohova, J., en Majtan, V. (2011). Honingdauw honing als krachtig antibacterieel middel bij de uitroeiing van multiresistente Stenotrophomonas maltophilia isolaten van kankerpatiënten. Phytother. Res. 25, 584–587. doi: 10.1002/ptr.3304
Malone, L. A., Gatehouse, H. S., en Tregidga, E. L. (2001). Effecten van tijd, temperatuur en honing op Nosema apis (Microsporidia: Nosematidae), een parasiet van de honingbij, Apis mellifera (Hymenoptera: Apidae). J. Invertebrate Pathol. 77, 258–268. doi: 10.1006/jipa.2001.5028
Mavric, E., Wittmann, S., Barth, G., en Henle, T. (2008). Identificatie en kwantificering van methylglyoxal als de dominante antibacteriële component van Manuka (Leptospermum scoparium) honing uit Nieuw-Zeeland. Mol. Nutrit. Food Res. 52, 483–489. doi: 10.1002/mnfr.200700282
Molan, P. M. (2008). Een verklaring waarom het MGO-niveau in Manuka honing de antibacteriële activiteit niet weergeeft. New Zealand Beekeeper 16, 11–13.
Mullai, V., en Menon, T. (2007). Bactericide activiteit van verschillende soorten honing tegen klinische en omgevingsisolaten van Pseudomonas aeruginosa. J. Alternat. Complement. Med. 13, 439–442. doi: 10.1089/acm.2007.6366
Müller, P., Alber, D. G., Turnbull, L., Schlothauer, R. C., Carter, D. A., Whitchurch, C. B., et al. (2013). Synergie tussen Medihoney en rifampicine tegen methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA). PLoS ONE 8:e57679. doi: 10.1371/journal.pone.0057679
Mundo, M. A., Padilla-Zakour, O. I., en Worobo, R. W. (2004). Groei-inhibitie van door voedsel overgedragen pathogenen en voedselbederf veroorzakende organismen door geselecteerde rauwe honing. Int. J. Food Microbiol. 97, 1–8. doi: 10.1016/j.ijfoodmicro.2004.03.025
Nilforoushzadeh, M. A., Jaffary, F., Moradi, S., Derakhshan, R., en Haftbaradaran, E. (2007). Effect van lokale toepassing van honing samen met intralesionale injectie van glucantime bij de behandeling van cutane leishmaniasis. BMC Complement Altern. Med. 7:1. doi: 10.1186/1472-6882-7-1
Norton, A. M., McKenzie, L. N., Brooks, P. R., en Pappalardo, L. J. (2015). Kwantificatie van dihydroxyaceton in Australische Leptospermum nectar via High-Performance Liquid Chromatography. J. Agric. Food Chem. 63, 6513–6517. doi: 10.1021/acs.jafc.5b01930
Okhiria, O., Henriques, A., Burton, N., Peters, A., en Cooper, R. (2009). Honing moduleert biofilms van Pseudomonas aeruginosa op een tijd- en dosisafhankelijke manier. J. ApiProduct. ApiMedical Sci. 1, 6–10. doi: 10.3896/IBRA.4.01.1.03
Osato, M. S., Reddy, S. G., en Graham, D. Y. (1999). Osmotisch effect van honing op de groei en levensvatbaarheid van Helicobacter pylori. Dig. Dis. Sci. 44, 462–464. doi: 10.1023/A:1026676517213
Packer, J. M., Irish, J., Herbert, B. R., Hill, C., Padula, M., Blair, S. E., et al. (2012). Specifiek niet-peroxide antibacterieel effect van Manuka honing op het Staphylococcus aureus proteoom. Int. J. Antimicrob. Agents 40, 43–50. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2012.03.012
Regulski, M. (2008). Een nieuw verbandmiddel voor de behandeling van chronische beenzweren. Podiatry Manag. 27, 235–246.
Roberts, A. E., Maddocks, S. E., en Cooper, R. A. (2012). Manuka-honing is bactericide tegen Pseudomonas aeruginosa en resulteert in differentiële expressie van oprF en algD. Microbiology 158, 3005–3013. doi: 10.1099/mic.0.062794-0
Roberts, A. E. L., Maddocks, S. E., en Cooper, R. A. (2015). Manuka-honing vermindert de beweeglijkheid van Pseudomonas aeruginosa door onderdrukking van flagel-geassocieerde genen. J. Antimicrob. Chemother. 70, 716–725. doi: 10.1093/jac/dku448
Sajid, M., en Azim, M. K. (2012). Karakterisering van de nematicide activiteit van natuurlijke honing. J. Agric. Food Chem. 60, 7428–7434. doi: 10.1021/jf301653n
Shahzad, A., en Cohrs, R. J. (2012). In vitro antivirale activiteit van honing tegen varicella zoster-virus (VZV): een translatiegeneeskundestudie voor een potentiële remedie tegen gordelroos. Transl. Biomed. 3:2.
Sherlock, O., Dolan, A., Athman, R., Power, A., Gethin, G., Cowman, S., et al. (2010). Vergelijking van de antimicrobiële activiteit van Ulmo-honing uit Chili en Manuka-honing tegen methicilline-resistente Staphylococcus aureus, Escherichia coli en Pseudomonas aeruginosa. BMC Complement Altern. Med. 10:47. doi: 10.1186/1472-6882-10-47
Silva-Rocha, R., en de Lorenzo, V. (2010). Ruis en robuustheid in prokaryotische regelnetwerken. Annu. Rev. Microbiol. 64, 257–275. doi: 10.1146/annurev.micro.091208.073229
Smith, T., Hanft, J. R., en Legel, K. (2009). Topische Leptospermum honing bij hardnekkige veneuze beenwonden: een voorlopige casusserie. Adv. Skin Wound Care 22, 68–71. doi: 10.1097/01.ASW.0000345283.05532.9a
Soffer, A. (1976). Chihuahuas en laetrile, chelatietherapie, en honing uit Boulder, Colorado [editorial]. Arch. Intern. Med.136, 865–866. doi: 10.1001/archinte.136.8.865
Sojka, M., Valachova, I., Bucekova, M., en Majtan, J. (2016). Antibiofilm effectiviteit van honing en door bijen afgeleide defensin-1 op multi-soort wondbiofilm. J. Med. Microbiol. doi: 10.1099/jmm.0.000227 [Epub ahead of print].
Stephens, J. M., Schlothauer, R. C., Morris, B. D., Yang, D., Fearnley, L., Greenwood, D. R., et al. (2010). Fenolische verbindingen en methylglyoxal in sommige Nieuw-Zeelandse Manuka en Kanuka honing. Food Chem. 120, 78–86. doi: 10.1016/j.foodchem.2009.09.074
Tan, H. T., Rahman, R. A., Gan, S. H., Halim, A. S., Hassan, S. A., Sulaiman, S. A., et al. (2009). De antibacteriële eigenschappen van Maleisische tualang honing tegen wond- en enterische micro-organismen in vergelijking met Manuka honing. BMC Complement Altern. Med. 9:34. doi: 10.1186/1472-6882-9-34
Watanabe, K., Rahmasari, R., Matsunaga, A., Haruyama, T., en Kobayashi, N. (2014). Anti-influenza virale effecten van honing in vitro: krachtige hoge activiteit van manuka honing. Arch. Med. Res. 45, 359–365. doi: 10.1016/j.arcmed.2014.05.006
Wilkinson, J. M., en Cavanagh, H. M. A. (2005). Antibacteriële activiteit van 13 soorten honing tegen Escherichia coli en Pseudomonas aeruginosa. J. Med. Food 8, 100–103. doi: 10.1089/jmf.2005.8.100
Williams, S., King, J., Revell, M., Manley-Harris, M., Balks, M., Janusch, F., et al. (2014). Regionale, jaarlijkse en individuele variaties in het dihydroxyaceton-gehalte van de nectar van manuka (Leptospermum scoparium) in Nieuw-Zeeland. J. Agric. Food Chem. 62, 10332–10340. doi: 10.1021/jf5045958
Willix, D. J., Molan, P. C., en Harfoot, C. G. (1992). Een vergelijking van de gevoeligheid van wondinfecterende bacteriesoorten voor de antibacteriële werking van manuka-honing en andere honing. J. Appl. Bacteriol. 73, 388–394. doi: 10.1111/j.1365-2672.1992.tb04993.x
Windsor, S., Pappalardo, M., Brooks, P., Williams, S., en Manley-Harris, M. (2012). Een handige nieuwe analyse van dihydroxyaceton en methylglyoxal toegepast op Australische Leptospermum-honing. J. Pharmacogn. Phytother. 4, 6–11.
Therapeutische Manuka-honing: Niet langer zo alternatief - https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2016.00569/full
Laat een reactie achter