Therapeutische Manuka-honing: Niet langer zo alternatief
Onderzoek naar medicinale honing ondergaat een aanzienlijke heropleving. Van een volksremedie die door de reguliere geneeskunde grotendeels als "alternatief" werd afgedaan, zien we nu toenemende belangstelling van wetenschappers, klinisch werkenden en het grote publiek voor de therapeutische toepassingen van honing. Deze belangstelling wordt door verschillende factoren aangewakkerd: ten eerste heeft de toenemende antibioticaresistentie van veel bacteriële ziekteverwekkers geleid tot belangstelling voor de ontwikkeling en het gebruik van nieuwe antibacteriële middelen; ten tweede heeft een groeiend aantal betrouwbare onderzoeken en casusrapporten aangetoond dat bepaalde honingsoorten zeer effectieve wondbehandelingen zijn; ten derde heeft therapeutische honing een hoge prijs, en de honingindustrie stimuleert actief onderzoeken waarmee zij hiervan kan profiteren; en tot slot vormt de zeer complexe en nogal onvoorspelbare aard van honing een aantrekkelijke uitdaging voor laboratoriumwetenschappers. In dit artikel bespreken we onderzoek naar Manuka-honing, van observationele onderzoeken naar de antimicrobiële effecten ervan tot het huidige experimentele en mechanistische werk dat erop gericht is honing naar de reguliere geneeskunde te brengen. We beschrijven de huidige hiaten en resterende controverses in onze kennis over de werking van honing en stellen nieuwe onderzoeken voor die ervoor kunnen zorgen dat honing niet langer een "alternatief" alternatief is.
Inleiding
Honing wordt al sinds het begin van de menselijke geschiedenis als geneesmiddel gebruikt. Een van de meest voorkomende en blijvende therapeutische toepassingen van honing is als wondverband, vrijwel zeker vanwege de antimicrobiële eigenschappen ervan. Met de opkomst van zeer actieve antibiotica in de jaren zestig werd honing afgedaan als een “waardeloze maar onschadelijke stof” (Soffer, 1976). De huidige en groeiende crisis rond antibioticaresistentie heeft de belangstelling voor het gebruik van honing echter nieuw leven ingeblazen, zowel als effectief middel op zichzelf als vanwege het potentieel ervan voor de ontwikkeling van nieuwe behandelmethoden. Honing is doorgaans afkomstig van de nectar van bloemen en wordt geproduceerd door bijen, meestal de Europese honingbij Apis mellifera, en bestaat uit een complex mengsel van suikers, aminozuren, fenolen en andere stoffen. Honingsoorten die afkomstig zijn van verschillende bloeiende planten verschillen aanzienlijk in hun vermogen om bacteriën te doden. Dit heeft de literatuur over honing gecompliceerd en het soms moeilijk gemaakt om resultaten uit verschillende onderzoeken te reproduceren (Allen et al., 1991; Irish et al., 2011). Het merendeel van recente onderzoeken naar het werkingsmechanisme van honing was gericht op goed gekarakteriseerde, gestandaardiseerde actieve Manuka-honing, geproduceerd door bepaalde Leptospermum-soorten die van nature in Nieuw-Zeeland en Australië voorkomen en die als wondverzorgingsproduct is geregistreerd bij de bevoegde medische regelgevende instanties. Tenzij anders vermeld, richt deze review zich daarom op Manuka-honing.
Chemische analyses van actieve Manuka-honing
Professor Peter Molan van de Universiteit van Waikato in Nieuw-Zeeland was de eerste die de ongebruikelijke werking van Manuka-honing rapporteerde en halverwege de jaren tachtig begon te onderzoeken hoe deze honing op een breed scala aan verschillende bacteriesoorten inwerkt. Hoewel het duidelijk was dat zelfs lage concentraties Manuka-honing bacteriële ziekteverwekkers doodden, bleef het specifieke werkzame bestanddeel dat hiervoor verantwoordelijk was jarenlang ongrijpbaar. Een hoog suikergehalte en een lage pH remmen de microbiële groei in honing, maar de werking blijft behouden wanneer deze factoren tot verwaarloosbare niveaus worden verdund. Veel verschillende soorten honing produceren ook waterstofperoxide wanneer glucose-oxidase, dat afkomstig is van de honingbij, reageert met glucose en water. In Manuka-honing is de productie van waterstofperoxide echter relatief laag en kan deze door catalase worden geneutraliseerd, terwijl de werking toch behouden blijft. De oorzaak van deze resterende werking, die “non-peroxide activity” of NPA werd genoemd, werd uiteindelijk in 2008 onthuld, toen twee laboratoria onafhankelijk van elkaar methylglyoxal (MGO) in Manuka-honing identificeerden (Adams et al., 2008; Mavric et al., 2008). MGO ontstaat door de spontane dehydratie van zijn precursor dihydroxyaceton (DHA), een natuurlijk voorkomende fytochemische stof die wordt aangetroffen in de nectar van bloemen van Leptospermum scoparium, Leptospermum polygalifolium en enkele verwante Leptospermum-soorten die van oorsprong uit Nieuw-Zeeland en Australië komen (Adams et al., 2009; Williams et al., 2014; Norton et al., 2015). MGO kan relatief niet-specifiek reageren met macromoleculen zoals DNA, RNA en eiwitten (Adams et al., 2008; Mavric et al., 2008; Majtan et al., 2014b) en zou theoretisch toxisch kunnen zijn voor zoogdiercellen (Kalapos, 2008). Er zijn echter geen aanwijzingen voor schade aan gastheercellen wanneer Manuka-honing oraal wordt ingenomen of als wondverband wordt gebruikt; honing lijkt de genezing zelfs te stimuleren en littekenvorming te verminderen wanneer deze op wonden wordt aangebracht (Biglari et al., 2013; Majtan, 2014; Dart et al., 2015). Hoe deze honing deze ogenschijnlijk selectieve toxiciteit voor bacteriële cellen veroorzaakt, is niet bekend.
Hoge gehalten aan MGO of waterstofperoxide leveren doorgaans de meest actieve honing op; de correlatie is echter niet altijd perfect, wat erop wijst dat andere bestanddelen van honing de activiteit kunnen moduleren (Molan, 2008; Kwakman et al., 2011; Chen et al., 2012; Lu et al., 2013). Bijenh defensine-1, een antimicrobieel peptide afkomstig van bijen, is verantwoordelijk voor de activiteit in Revamil-honing, een actieve honing die uit een niet nader genoemde bron wordt geproduceerd, maar dit peptide lijkt structureel gewijzigd en inactief te zijn in Manuka-honing (Kwakman et al., 2011; Majtan et al., 2012). Het gehalte aan leptosine, een glycoside dat uitsluitend in Leptospermum-honing voorkomt, correleert met de potentie en kan de antimicrobiële activiteit van Manuka-honing moduleren (Kato et al., 2012). Evenzo kunnen er verschillende fenolische verbindingen met potentiële antimicrobiële activiteit aanwezig zijn, vooral in donkerder gekleurde honing. Hoewel deze verbindingen voorkomen in gehalten die op zichzelf waarschijnlijk niet remmend zijn, kunnen ze synergetisch samenwerken met elkaar of met andere bestanddelen van honing om de activiteit te veroorzaken of te veranderen (Estevinho et al., 2008; Stephens et al., 2010). Fenolische verbindingen kunnen ook als antioxidanten werken en mogelijk verantwoordelijk zijn voor de ontstekingsremmende en wondhelende eigenschappen van honing (Stephens et al., 2010). Er moet worden opgemerkt dat niet alle Leptospermum-soorten actieve honing produceren en dat zelfs binnen L. scoparium en L. polygalifolium het MGO-gehalte kan variëren van ∼100 tot >1200 ppm (Windsor et al., 2012). Uit een onderzoek naar de activiteit van Australische honing bleek dat honing afkomstig van Leptospermum-planten die rond de grens tussen New South Wales en Queensland groeien bijzonder actief was, maar het is niet bekend of dit te wijten is aan plant-, bodem-, klimaat- of andere factoren (Irish et al., 2011).
De remming van ziekteverwekkers door honing
Honing is in vitro getest op een uiteenlopende reeks ziekteverwekkers, met name ziekteverwekkers die de huid, wonden en slijmvliezen kunnen koloniseren, waar plaatselijke behandeling met honing mogelijk is. Tot op heden hebben in vitro-tests aangetoond dat Manuka-honing alle geteste problematische bacteriële ziekteverwekkers effectief kan remmen (samengevat in Tabel 1). Van bijzonder belang is dat klinische isolaten met multiresistente (MDR) fenotypes niet minder gevoelig zijn voor honing, wat wijst op een breed werkingsspectrum dat niet kenmerkend is voor enig bekend antimicrobieel middel (Willix et al., 1992; Blair and Carter, 2005; George and Cutting, 2007; Tan et al., 2009). Daarnaast zijn pogingen om in het laboratorium honingresistente stammen te kweken niet succesvol geweest en zijn er geen meldingen van klinische isolaten met verworven resistentie tegen honing (Blair et al., 2009; Cooper et al., 2010).
TABEL 1. Bacteriesoorten die gevoelig bleken voor therapeutische Manuka-honing.
Naast het remmen van planktonische cellen kan honing bacteriën die in biofilms leven, verspreiden en doden. Biofilms zijn gemeenschappen van cellen die doorgaans zijn ingesloten in een zelfgeproduceerde extracellulaire matrix en zich hechten aan oppervlakken, waaronder wonden, tanden, slijmvliesoppervlakken en geïmplanteerde hulpmiddelen. Micro-organismen in biofilms worden beschermd tegen antimicrobiële middelen en kunnen aanhoudende, niet-genezende infecties veroorzaken. Manuka-honing verstoort cellulaire aggregaten (Maddocks et al., 2012; Roberts et al., 2012) en voorkomt de vorming van biofilms door een breed scala aan problematische ziekteverwekkers, waaronder soorten van Streptococcus en Staphylococcus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Acinetobacter baumannii en Klebsiella pneumonia (Maddocks et al., 2012, 2013; Lu et al., 2014; Majtan et al., 2014a; Halstead et al., 2016). Belangrijk is dat honing ook bestaande biofilms kan verstoren en aanwezige cellen kan doden, hoewel daarvoor een hogere concentratie nodig is dan voor planktonische cellen (Okhiria et al., 2009; Maddocks et al., 2013; Lu et al., 2014; Majtan et al., 2014a). Zeer recent werd Manuka-honing getest op een biofilm met meerdere soorten, bestaande uit Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Pseudomonas aeruginosa en Enterococcus faecalis. Daarbij bleek de levensvatbaarheid van alle soorten te zijn verminderd, behalve die van E. faecalis, die niet kon worden uitgeroeid (Sojka et al., 2016). Dit heeft duidelijke klinische implicaties voor het gebruik van honing op wonden met biofilms. Ook is het een belangrijk en interessant onderwerp voor toekomstig onderzoek om te begrijpen hoe de biofilm ervoor zorgt dat E. faecalis kan overleven, terwijl deze bacterie normaal door honing wordt gedood. MGO lijkt grotendeels, maar niet volledig, verantwoordelijk te zijn voor de remming van biofilms door Manuka-honing. Dit benadrukt opnieuw het belang van aanvullende componenten die de activiteit moduleren (Kilty et al., 2011; Lu et al., 2014).
Het werkingsspectrum van honing tegen niet-bacteriële ziekteverwekkers is nog niet goed vastgesteld. Recente onderzoeken naar het antivirale effect van Manuka-honing suggereren dat deze mogelijk kan worden gebruikt voor de behandeling van het varicella-zostervirus (de veroorzaker van waterpokken en gordelroos) (Shahzad and Cohrs, 2012) en influenza (Watanabe et al., 2014). Schimmelpathogenen van de huid, waaronder Candida albicans en dermatofytensoorten, zijn aanzienlijk minder gevoelig voor Manuka-honing dan bacteriën, maar worden geremd door honing die veel waterstofperoxide produceert (Brady et al., 1996; Irish et al., 2006). Van Manuka-honing en honing zonder Manuka is vastgesteld dat ze de levensvatbaarheid van sporen van de microsporidie Nosema apis, een belangrijke ziekteverwekker bij bijen, verminderen, maar honing kon een bijeninfectie niet genezen nadat deze eenmaal was begonnen (Malone et al., 2001). Er zijn zeer weinig onderzoeken gedaan naar het gebruik van honing tegen protozoaire parasieten of wormparasieten, en daarbij is geen honing met goed gekarakteriseerde werking gebruikt, waardoor het moeilijk is de betekenis van hun bevindingen te beoordelen (Bassam et al., 1997; Nilforoushzadeh et al., 2007; Sajid and Azim, 2012).
Honing in de reguliere geneeskunde: recente experimentele en mechanistische onderzoeken werpen licht op de werking van honing
Actieve Manuka-honing is op grote schaal verkrijgbaar als therapeutisch middel en functioneel voedingsmiddel, en de meeste consumenten accepteren het als een holistisch, enigszins mysterieus product. Een gebrek aan inzicht in hoe honing bacteriën doodt en genezing bevordert, beperkt echter de acceptatie ervan binnen de reguliere geneeskunde, waar het nog steeds als “alternatief” of “complementair” wordt beschouwd. Het overgrote deel van het onderzoek naar honing is tot nu toe beschrijvend geweest, maar recente onderzoeken proberen te ontrafelen hoe honing werkt en gebruiken mechanistische benaderingen om vast te stellen hoe het op cellulair en moleculair niveau werkt.
Ultrastructurele onderzoeken van bacteriële cellen en gemeenschappen die met honing zijn behandeld
Honing kan de omvang en vorm van bacteriële cellen ingrijpend veranderen, hoewel de mate waarin dit gebeurt per bacteriesoort verschilt. Met behulp van transmissie-elektronenmicroscopie (TEM) hadden kweken van S. aureus die met Manuka-honing waren behandeld meer cellen met voltooide septa dan kweken die met kunstmatige honing waren behandeld. Dit suggereert dat de cellen de delingsfase van de celcyclus ingingen, maar deze niet konden voltooien, hoewel deze cellen er aan de buitenkant normaal uitzagen bij scanning-elektronenmicroscopie (SEM) (Henriques et al., 2010). Meer recentelijk bleek uit fasecontrastbeeldvorming na behandeling met een subletale dosis Manuka-honing dat cellen van S. aureus en Bacillus subtilis aanzienlijk kleiner waren en vaker gecondenseerd DNA hadden dan cellen die zonder honing groeiden (Lu et al., 2013). Het is moeilijk om deze onderzoeken rechtstreeks te vergelijken, omdat ze verschillende hoeveelheden honing en behandelingstijden gebruikten, maar over het geheel genomen wijzen de resultaten op een ontkoppeling van groei en celdeling, wat vaak wordt gezien als reactie op nutritionele en omgevingsstress (Silva-Rocha and de Lorenzo, 2010).
Van honingbehandeling is gemeld dat culturen van de Gramnegatieve soorten E. coli en P. aeruginosa zowel abnormaal kortere als langere cellen vertonen (Lu et al., 2013). Hoewel P. aeruginosa minder gevoelig lijkt voor remming door honing dan andere soorten, werden met TEM en SEM ingrijpende cellulaire veranderingen waargenomen, waaronder groeven en blebs (uitstulpingen van de plasmamembranen van de cellen) op het celoppervlak en een aanzienlijke hoeveelheid extracellulair celmateriaal, wat wijst op cellyse (Henriques et al., 2011). Dit werd bevestigd in een vervolgonderzoek met BacLight-fluorescentiekleuring voor levende en dode cellen en confocale microscopie, hoewel daaruit ook bleek dat een relatief groot aantal levende cellen overbleef. In deze onderzoeken werd 20% (g/v) honing gebruikt, een concentratie die hoger was dan de MBC voor hun stam van P. aeruginosa; aanzienlijke remming en celdood waren dan ook te verwachten. Met atomic force microscopy (AFM) bij subbactericide concentraties werden echter nog steeds aanzienlijke celvervormingen en blebbing aangetroffen in cellen die waren behandeld met MIC- (12%) en half-MIC-concentraties (6%), samen met aanzienlijke cellyse (Roberts et al., 2012). Deze kennelijke degeneratie van de cel van P. aeruginosa werd ondersteund door kwantitatieve PCR-analyse, waaruit bleek dat in met honing behandelde cellen de expressie van oprF 10-voudig was verlaagd. Dit gen codeert voor een porine in het buitenmembraan die belangrijk is voor de structurele stabiliteit (Jenkins et al., 2015a).
‘Omics-analyses brengen de respons van de hele cel op remming door honing in kaart
De mogelijkheid om de output van hele cellen te beoordelen heeft de studie van interacties tussen geneesmiddelen en ziekteverwekkers revolutionair veranderd en is bijzonder waardevol voor complexe natuurlijke producten zoals honing, waarbij effecten op meerdere processen waarschijnlijk zijn. Microarray- en proteomics-onderzoeken van bacteriën die aan honing waren blootgesteld, wezen op een inductie van stressgerelateerde processen en een onderdrukking van de eiwitsynthese (Blair et al., 2009; Jenkins et al., 2011; Packer et al., 2012). Hoewel dit over het algemeen vrij kenmerkend is voor een respons op remmende middelen, veroorzaakte honing een unieke “signatuur” van differentiële genexpressie, met veel eiwitten met hypothetische of onbekende functies, wat wijst op een nieuw werkingsmechanisme. Specifieke genen of eiwitten die in ‘omics-analyses van S. aureus en E. coli O157/H7 neerwaarts gereguleerd bleken te zijn, hebben functies die verband houden met virulentie, quorum sensing en biofilmvorming (Lee et al., 2011; Jenkins et al., 2013), en bij P. aeruginosa was er sprake van een neerwaartse regulatie van eiwitten die betrokken zijn bij flagelvorming (Roberts et al., 2015). Deze fenotypen zijn cruciaal voor ziekteverwekkers om zich te vestigen en invasieve infecties te veroorzaken, en wijzen erop dat honing naast het remmen van de groei ook het pathogene potentieel van infecterende bacteriën kan verminderen.
Hoewel de tot nu toe uitgevoerde ‘omics-analyses nog relatief beperkt zijn in aantal en reikwijdte, wijzen ze op een complexe cellulaire respons op honing, met aanzienlijke variatie tussen verschillende bacteriesoorten. Geavanceerde systeembiologische benaderingen die contextualisering van de gegevens mogelijk maken, en validatiestudies met kwantitatieve PCR en stammen met gendeleties, zijn nu nodig om deze complexiteit te ontrafelen. Deze kunnen nieuwe benaderingen voor geneesmiddeltherapieën aan het licht brengen die gericht zijn op het remmen van bacteriegroei (Hudson et al., 2012).
Interacties tussen honing en conventionele antibiotica
Naast het gebruik als op zichzelf staand middel, kan honing ook worden ingezet als aanvulling op een behandeling met conventionele antibiotica. Dit kan bijzonder waardevol zijn in combinatie met systemische middelen die via de bloedsomloop aan een wondbed kunnen worden toegediend, terwijl honing plaatselijk wordt aangebracht. Gecombineerde behandelingen kunnen ook de therapeutische dosis antimicrobiële middelen verlagen en de ontwikkeling van resistentie voorkomen. In sommige gevallen kan bovendien synergie tussen geneesmiddelen ontstaan, waarbij de gecombineerde werking groter is dan de som van de afzonderlijke werkingen van elk middel.
In vitro-onderzoeken waarin therapeutisch goedgekeurde Manuka-honing werd gecombineerd met antibiotica, hebben een synergetisch effect aangetoond met oxacilline, tetracycline, imipenem en mupirocine tegen de groei van een MRSA-stam (Jenkins and Cooper, 2012). Bovendien herstelde de aanwezigheid van een subinhibitorische honingconcentratie in combinatie met oxacilline de gevoeligheid van de MRSA-stam voor oxacilline. De auteurs vonden een neerwaartse regulatie van mecR1, dat codeert voor een MRSA-specifiek penicillinebindend eiwit (PBP2A), en suggereerden dit als een mechanisme achter de synergie met honing. Er is ook een sterke synergetische werking gevonden tussen Manuka-honing en rifampicine tegen meerdere stammen van S. aureus, waaronder klinische isolaten en MRSA-stammen, en de aanwezigheid van honing voorkwam het ontstaan van rifampicineresistentie in vitro (Müller et al., 2013). Dit is klinisch relevant, omdat rifampicine goed doordringt in weefsels en abcessen en vaak wordt gebruikt voor de behandeling van oppervlakkige stafylokokkeninfecties, maar snel resistentie induceert en daarom in combinatie met een ander middel moet worden gebruikt. Een aanvullende bevinding uit dit onderzoek was dat de synergie niet door MGO werd veroorzaakt, aangezien synthetische honing waaraan MGO was toegevoegd geen synergie met rifampicine vertoonde.
Inzicht in de manier waarop honing de werking van antimicrobiële middelen met goed gekarakteriseerde werkingsmechanismen beïnvloedt, kan ons ook meer inzicht geven in de manier waarop honing bacteriële ziekteverwekkers beïnvloedt. Liu et al. (2014)breidden de analyse van synergie uit met aanvullende antibiotica en verschillende stammen van S. aureus en MRSA. Zij suggereerden dat een verhoogde gevoeligheid voor clindamycine en gentamicine het gecombineerde effect zou kunnen zijn van door honing verminderde eiwitsynthese en remming van ribosomen door de antibiotica, terwijl synergie met β-lactamantibiotica het gevolg zou kunnen zijn van verhoogde oxidatieve stress die door beide stoffen wordt veroorzaakt. Omdat stammen van S. aureus en MRSA even gevoelig waren voor de combinatie van oxacilline en honing, leek het onwaarschijnlijk dat de synergie het gevolg was van neerwaartse regulatie van PBP2A. In één klinisch MRSA-isolaat was er echter geen verhoogde gevoeligheid voor clindamycine of gentamicine wanneer honing aanwezig was. Dit is opmerkelijk, omdat het het eerste gerapporteerde geval is van een verschil in reactie op honing tussen MRSA en S. aureus. Onderzoek naar dit stamspecifieke verschil met behulp van transcriptomische of proteomische analyses zou een interessante richting voor toekomstig onderzoek zijn (Liu et al., 2014).
Bewijs van werkzaamheid uit dierstudies, casusrapporten en klinische onderzoeken
Bedrijven die Manuka-honing produceren en op de markt brengen, bevorderen hoge ethische normen en ontmoedigen het gebruik van diermodellen om infecties en wondgenezing te bestuderen. Manuka-honing is echter gebruikt voor de behandeling van dieren met chirurgische of per ongeluk ontstane wonden, vooral bij paarden, met positieve resultaten (Dart et al., 2015; Bischofberger et al., 2016). Casusbeschrijvingen waarin honing werd gebruikt voor niet-genezende wonden en zweren, vermeldden aanzienlijke verbetering en het verdwijnen van de infectie wanneer conventionele antibiotica hadden gefaald (Regulski, 2008; Smith et al., 2009). Ondanks dit en het bewijs uit talrijke in vitro- en in vivo-modellen dat honing problematische wondpathogenen doodt, zijn er echter weinig solide klinische gegevens over Manuka-honing. Hiervoor zijn verschillende redenen, waaronder technische moeilijkheden bij het uitvoeren van een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met een onderscheidende substantie als honing, ethische overwegingen, gebrek aan belangstelling onder klinische zorgverleners en de verhouding tussen kosten en baten voor honingbedrijven, die zich richten op natuurlijke producten en verkoop zonder recept, waarbij Manuka-honing en bijbehorende verbandmiddelen al een hoge prijs hebben. Dit kan veranderen naarmate antibioticaresistentie de huidige behandelingsmogelijkheden aantast en lopend onderzoek dat het potentieel van honing benadrukt, deze onder de aandacht van medisch professionals brengt.
Hiaten en nieuwe kansen in het onderzoek naar honing
Er is recent grote vooruitgang geboekt in ons begrip van therapeutische honing, maar het gebruik ervan in de klinische geneeskunde blijft beperkt, zelfs wanneer conventionele antibiotica hun werkzaamheid beginnen te verliezen. De complexiteit van honing, die waarschijnlijk juist haar grootste kracht is bij het doden van uiteenlopende ziekteverwekkers en het voorkomen van resistentie, bemoeilijkt het onderzoek ernaar, omdat veel samenwerkende factoren waarschijnlijk de activiteit beïnvloeden. Wij pleiten voor verder mechanistisch onderzoek met correct geregistreerde therapeutische Manuka-honing, in het bijzonder onderzoek waarin niet-reductionistische systeembiologische benaderingen worden gebruikt, samen met gedetailleerde chemische en microbiologische analyses om op moleculair, cellulair en populatieniveau op te helderen hoe honing werkt, hoe dit kan verschillen tussen verschillende stammen en soorten microbiële ziekteverwekkers, en hoe de gastheercel reageert (Tabel 2). De informatie uit deze onderzoeken kan vervolgens als basis dienen voor therapie en de klinische gegevens opleveren die nodig zijn om honing in de reguliere geneeskunde te introduceren; niet langer als alternatieve therapie die alleen wordt gebruikt wanneer al het andere heeft gefaald.
TABEL 2. Onderzoeken naar Manuka-honing: bevindingen, hiaten en toekomstig onderzoek.
Bijdragen van de auteurs
Deze review is geschreven door DC, SB, NNC, DB en PB en kritisch beoordeeld door RS en EH.
Financiering
NNC ontvangt salarissteun van de Rural Industries Research and Development Corporation – Honey Bee Program (subsidie PRJ-009186).
Belangenconflictverklaring
DC, PB en EH melden financiële steun in de vorm van Manuka-honing van Comvita NZ Limited en Capilano Honey Limited; RS is in dienst van Comvita NZ Limited, dat handelt in Manuka-honing van medische kwaliteit (Medihoney).
De overige auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd zonder commerciële of financiële relaties die als een mogelijk belangenconflict kunnen worden aangemerkt.
Afkorting
ESBL, bètalactamase met een uitgebreid werkingsspectrum; MBC, minimale bacteriedodende concentratie; MGO, methylglyoxal; MIC, minimale remmende concentratie; MRSA, methicillineresistente Staphylococcus aureus; MRSE, methicillineresistente Staphylococcus epidermis; NPA, peroxidevrije activiteit; VRE, vancomycineresistente Enterococcus.
Referenties
Adams, C. J., Boult, C. H., Deadman, B. J., Farr, J. M., Grainger, M. N. C., Manley-Harris, M. et al. (2008). Isolatie met HPLC en karakterisering van de bioactieve fractie van Nieuw-Zeelandse Manuka-honing (Leptospermum scoparium). Carbohydr. Res. 343, 651–659. doi: 10.1016/j.carres.2007.12.011
Adams, C. J., Manley-Harris, M. en Molan, P. C. (2009). De oorsprong van methylglyoxal in Nieuw-Zeelandse Manuka-honing (Leptospermum scoparium). Carbohydr. Res. 344, 1050–1053. doi: 10.1016/j.carres.2009.03.020
Al Somal, N., Coley, K. E., Molan, P. C. en Hancock, B. M. (1994). Gevoeligheid van Helicobacter pylori voor de antibacteriële activiteit van Manuka-honing. J. R. Soc. Med. 87, 9–12.
Allen, K., Molan, P. en Reid, G. (1991). Een onderzoek naar de antibacteriële activiteit van enkele Nieuw-Zeelandse honingsoorten. J. Pharm. Pharmacol.43, 817–822. doi: 10.1111/j.2042-7158.1991.tb03186.x
Allen, K. L., en Molan, P. C. (1997). De gevoeligheid van bacteriën die mastitis veroorzaken voor de antibacteriële activiteit van honing. N. Z. J. Agric. Res. 40, 537–540. doi: 10.1080/00288233.1997.9513276
Anthimidou, E., en Mossialos, D. (2012). Antibacteriële activiteit van Griekse en Cypriotische honing tegen Staphylococcus aureus en Pseudomonas aeruginosa in vergelijking met Manuka-honing. J. Med. Food 16, 42–47. doi: 10.1089/jmf.2012.0042
Balan, P., Mal, G., Das, S., en Singh, H. (2016). Synergetische en additieve antimicrobiële activiteiten van curcumine, Manuka-honing en wei-eiwitten. J. Food Biochem. doi: 10.1111/jfbc.12249
Bassam, Z., Zohra, B. I., en Saada, A.-A. (1997). De effecten van honing op Leishmania-parasieten: een in-vitro-onderzoek. Trop. Doctor27, 36–38.
Biglari, B., Moghaddam, A., Santos, K., Blaser, G., Büchler, A., Jansen, G., et al. (2013). Multicentrisch prospectief observationeel onderzoek naar professionele wondzorg met honing (Medihoney). Int. Wound J. 10, 252–259. doi: 10.1111/j.1742-481X.2012.00970.x
Bischofberger, A., Dart, C., Horadagoda, N., Perkins, N., Jeffcott, L., Little, C., et al. (2016). Effect van Manuka-honinggel op de concentraties van transformerende groeifactor β1 en β3, bacterietellingen en histomorfologie van verontreinigde huidwonden over de volledige dikte aan de distale ledematen van paarden. Aust. Vet. J. 94, 27–34. doi: 10.1111/avj.12405
Blair, S., Cokcetin, N., Harry, E. en Carter, D. (2009). De ongebruikelijke antibacteriële werking van Manuka-honing van medische kwaliteit: antibacterieel spectrum, resistentie en transcriptoomanalyse. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 28, 1199–1208. doi: 10.1007/s10096-009-0763-z
Blair, S. E. en Carter, D. A. (2005). De mogelijke toepassing van honing bij de behandeling van wonden en infecties. J. Austral. Infect. Control 10, 24–31.
Brady, N., Molan, P. en Harfoot, C. (1996). De gevoeligheid van dermatofyten voor de antimicrobiële werking van Manuka-honing en andere honing. Pharm. Pharmacol. Commun. 2, 471–473.
Carnwath, R., Graham, E. M., Reynolds, K. en Pollock, P. J. (2014). De antimicrobiële werking van honing tegen veelvoorkomende bacteriële isolaten uit wonden bij paarden. Vet. J. 199, 110–114. doi: 10.1016/j.tvjl.2013.07.003
Chen, C., Campbell, L., Blair, S. E. en Carter, D. A. (2012). Het effect van warmtebehandeling op de antimicrobiële eigenschappen van honing. Front. Microbiol. 3:265. doi: 10.3389/fmicb.2012.00265
Cooper, R., Jenkins, L., Henriques, A., Duggan, R. en Burton, N. (2010). Afwezigheid van bacteriële resistentie tegen Manuka-honing van medische kwaliteit. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 29, 1237–1241. doi: 10.1007/s10096-010-0992-1
Cooper, R. A., Halas, E. en Molan, P. C. (2002a). De werkzaamheid van honing bij het remmen van stammen van Pseudomonas aeruginosa uit geïnfecteerde brandwonden. J. Burn Care Rehabil. 23, 366–370. doi: 10.1097/00004630-200211000-00002
Cooper, R. A. en Molan, P. C. (1999). Het gebruik van honing als antisepticum bij de behandeling van een Pseudomonas-infectie. J. Wound Care 8, 161–164. doi: 10.12968/jowc.1999.8.4.25867
Cooper, R. A., Molan, P. C. en Harding, K. G. (1999). Antibacteriële werking van honing tegen stammen van Staphylococcus aureusuit geïnfecteerde wonden. J. R. Soc. Med. 92, 283–285.
Cooper, R. A., Molan, P. C. en Harding, K. G. (2002b). De gevoeligheid voor honing van klinisch relevante grampositieve kokken die uit wonden zijn geïsoleerd. J. Appl. Microbiol. 93, 857–863. doi: 10.1046/j.1365-2672.2002.01761.x
Cooper, R. A., Wigley, P. en Burton, N. F. (2000). Gevoeligheid van multiresistente stammen van Burkholderia cepacia voor honing. Lett. Appl. Microbiol. 31, 20–24. doi: 10.1046/j.1472-765x.2000.00756.x
Dart, A., Bischofberger, A., Dart, C. en Jeffcott, L. (2015). Een overzicht van onderzoek naar wondgenezing bij paarden via secundaire wondheling met Manuka-honing: huidige aanbevelingen en toekomstige toepassingen. Equine Vet. Educ. 27, 658–664. doi: 10.1111/eve.12379
Estevinho, L., Pereira, A. P., Moreira, L., Dias, L. G. en Pereira, E. (2008). Antioxiderende en antimicrobiële effecten van extracten van fenolische verbindingen uit honing uit Noordoost-Portugal. Food Chem. Toxicol. 46, 3774–3779. doi: 10.1016/j.fct.2008.09.062
French, V. M., Cooper, R. A., en Molan, P. C. (2005). De antibacteriële activiteit van honing tegen coagulase-negatieve stafylokokken. J. Antimicrobial Chemother. 56, 228–231. doi: 10.1093/jac/dki193
George, N. M., en Cutting, K. F. (2007). Antibacteriële honing (Medihoney): in-vitro-activiteit tegen klinische isolaten van MRSA, VRE en andere multiresistente gramnegatieve organismen, waaronder Pseudomonas aeruginosa. Wounds 19:231.
Halstead, F. D., Webber, M. A., Rauf, M., Burt, R., Dryden, M., en Oppenheim, B. A. (2016). In vitro-activiteit van een ontworpen honing, honing van medische kwaliteit en antimicrobiële wondverbanden tegen klinische bacteriële isolaten die biofilm produceren. J. Wound Care 25, 93–102. doi: 10.12968/jowc.2016.25.2.93
Hammond, E. N., en Donkor, E. S. (2013). Antibacterieel effect van Manuka-honing op Clostridium difficile. BMC Res. 6:188. doi: 10.1186/1756-0500-6-188
Henriques, A. F., Jenkins, R. E., Burton, N. F., en Cooper, R. A. (2010). De intracellulaire effecten van Manuka-honing op Staphylococcus aureus. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 29, 45–50. doi: 10.1007/s10096-009-0817-2
Henriques, A. F., Jenkins, R. E., Burton, N. F., en Cooper, R. A. (2011). Het effect van Manuka-honing op de structuur van Pseudomonas aeruginosa. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 30, 167–171. doi: 10.1007/s10096-010-1065-1
Hudson, N. J., Dalrymple, B. P. en Reverter, A. (2012). Verder dan differentiële expressie: de zoektocht naar causale mutaties en effector moleculen. BMC Genomics 13:356. doi: 10.1186/1471-2164-13-356
Irish, J., Blair, S. en Carter, D. (2011). De antibacteriële activiteit van honing afkomstig van de Australische flora. PLoS ONE 6:e18229. doi: 10.1371/journal.pone.0018229
Irish, J., Carter, D. A., Shokohi, T. en Blair, S. E. (2006). Honing heeft een antischimmeleffect tegen Candida-soorten. Med. Mycol.44, 289–291. doi: 10.1080/13693780600931986
Jenkins, R., Burton, N. en Cooper, R. (2011). Effect van Manuka-honing op de expressie van universeel stressproteïne A in methicillineresistente Staphylococcus aureus. Int. J. Antimicrob. Agents 37, 373–376. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2010.11.036
Jenkins, R., Burton, N. en Cooper, R. (2013). Proteomische en genomische analyse van methicillineresistente Staphylococcus aureus (MRSA) die in vitro aan Manuka-honing werd blootgesteld, toonde een neerwaartse regulatie van virulentiemarkers aan. J. Antimicrobial Chemother. 69, 603–615. doi: 10.1093/jac/dkt430
Jenkins, R. en Cooper, R. (2012). Verbetering van de antibioticawerking tegen wondpathogenen met Manuka-honing in vitro. PLoS ONE 7:e45600. doi: 10.1371/journal.pone.0045600
Jenkins, R., Roberts, A. en Brown, H. L. (2015a). Over de antibacteriële effecten van Manuka-honing: mechanistische inzichten. Res. Rep. Biol. 6, 215–224. doi: 10.2147/RRB.S75754
Jenkins, R., Wootton, M., Howe, R. en Cooper, R. (2015b). Een demonstratie van de gevoeligheid van klinische isolaten afkomstig van patiënten met cystische fibrose voor Manuka-honing. Arch. Microbiol. 197, 597–601. doi: 10.1007/s00203-015-1091-6
Kalapos, M. P. (2008). Het samenspel van vrije radicalen en methylglyoxal. Chem. Biol. Interact. 171, 251–271. doi: 10.1016/j.cbi.2007.11.009
Kato, Y., Umeda, N., Maeda, A., Matsumoto, D., Kitamoto, N. en Kikuzaki, H. (2012). Identificatie van een nieuw glycoside, leptosine, als chemische marker van Manuka-honing. J. Agric. Food Chem. 60, 3418–3423. doi: 10.1021/jf300068w
Kilty, S. J., Duval, M., Chan, F. T., Ferris, W. en Slinger, R. (2011). Methylglyoxal: (actieve stof van Manuka-honing) in vitro-activiteit tegen bacteriële biofilms. Int. Forum Allergy Rhinol. 1, 348–350. doi: 10.1002/alr.20073
Kronda, J. M., Cooper, R. A. en Maddocks, S. E. (2013). Manuka-honing remt de productie van sideroforen in Pseudomonas aeruginosa. J. Appl. Microbiol. 115, 86–90. doi: 10.1111/jam.12222
Kwakman, P. H., te Velde, A. A., de Boer, L., Vandenbroucke-Grauls, C. M. en Zaat, S. A. (2011). Twee belangrijke medicinale honingsoorten hebben verschillende mechanismen voor bacteriedodende activiteit. PLoS ONE 6:e17709. doi: 10.1371/journal.pone.0017709
Lee, J.-H., Park, J.-H., Kim, J.-A., Neupane, G. P., Cho, M. H., Lee, C.-S., et al. (2011). Lage concentraties honing verminderen de vorming van biofilm, quorum sensing en virulentie bij Escherichia coli O157: H7. Biofouling 27, 1095–1104. doi: 10.1080/08927014.2011.633704
Lin, S. M., Molan, P. C. en Cursons, R. T. (2011). De gecontroleerde in vitro-gevoeligheid van gastro-intestinale pathogenen voor het antibacteriële effect van Manuka-honing. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 30, 569–574. doi: 10.1007/s10096-010-1121-x
Liu, M., Lu, J., Müller, P., Turnbull, L., Burke, C. M., Schlothauer, R. C., et al. (2014). Antibiotic-specifieke verschillen in de reactie van Staphylococcus aureus op behandeling met antimicrobiële middelen in combinatie met Manuka-honing. Front. Microbiol. 5:779. doi: 10.3389/fmicb.2014.00779
Lu, J., Carter, D. A., Turnbull, L., Rosendale, D., Hedderley, D., Stephens, J. et al. (2013). Het effect van Nieuw-Zeelandse kanuka-, manuka- en klaverhoning op de dynamiek van bacteriegroei en celmorfologie varieert afhankelijk van de soort. PLoS ONE8:e55898. doi: 10.1371/journal.pone.0055898
Lu, J., Turnbull, L., Burke, C. M., Liu, M., Carter, D. A., Schlothauer, R. C. et al. (2014). Manuka-achtige honing kan biofilms uitroeien die worden geproduceerd door stammen van Staphylococcus aureus met verschillende biofilmvormende eigenschappen. PeerJ 2:e326. doi: 10.7717/peerj.326
Maddocks, S. E., Jenkins, R. E., Rowlands, R. S., Purdy, K. J. en Cooper, R. A. (2013). Manuka-honing remt de hechting en invasie van medisch belangrijke wondbacteriën in vitro. Fut. Microbiol. 8, 1523–1536. doi: 10.2217/fmb.13.126
Maddocks, S. E., Lopez, M. S., Rowlands, R. S. en Cooper, R. A. (2012). Manuka-honing remt de ontwikkeling van biofilms van Streptococcus pyogenes en veroorzaakt een verminderde expressie van twee fibronectinebindende eiwitten. Microbiology 158, 781–790. doi: 10.1099/mic.0.053959-0
Majtan, J. (2014). Honing: een immunomodulator bij wondgenezing. Wound Repair Regenerat. 22, 187–192. doi: 10.1111/wrr.12117
Majtan, J., Bohova, J., Horniackova, M., Klaudiny, J. en Majtan, V. (2014a). Antibiofilmwerking van honing tegen wondpathogenen Proteus mirabilis en Enterobacter cloacae. Phytother. Res. 28, 69–75. doi: 10.1002/ptr.4957
Majtan, J., Bohova, J., Prochazka, E. en Klaudiny, J. (2014b). Methylglyoxal kan de ophoping van waterstofperoxide in Manuka-honing beïnvloeden door remming van glucose-oxidase. J. Med. Food 17, 290–293. doi: 10.1089/jmf.2012.0201
Majtan, J., Klaudiny, J., Bohova, J., Kohutova, L., Dzurova, M., Sediva, M. et al. (2012). Door methylglyoxal veroorzaakte wijzigingen van belangrijke eiwitcomponenten van honingbijen in Manuka-honing: mogelijke therapeutische implicaties. Fitoterapia 83, 671–677. doi: 10.1016/j.fitote.2012.02.002
Majtan, J., Majtanova, L., Bohova, J. en Majtan, V. (2011). Honingdauwhoning als krachtig antibacterieel middel voor de bestrijding van multiresistente Stenotrophomonas maltophilia-isolaten bij kankerpatiënten. Phytother. Res. 25, 584–587. doi: 10.1002/ptr.3304
Malone, L. A., Gatehouse, H. S. en Tregidga, E. L. (2001). Effecten van tijd, temperatuur en honing op Nosema apis(Microsporidia: Nosematidae), een parasiet van de honingbij, Apis mellifera (Hymenoptera: Apidae). J. Invertebrate Pathol. 77, 258–268. doi: 10.1006/jipa.2001.5028
Mavric, E., Wittmann, S., Barth, G. en Henle, T. (2008). Identificatie en kwantificering van methylglyoxal als het belangrijkste antibacteriële bestanddeel van Manuka-honing (Leptospermum scoparium) uit Nieuw-Zeeland. Mol. Nutrit. Food Res. 52, 483–489. doi: 10.1002/mnfr.200700282
Molan, P. M. (2008). Een verklaring voor het feit dat het MGO-gehalte in Manuka-honing geen antibacteriële werking laat zien. New Zealand Beekeeper 16, 11–13.
Mullai, V. en Menon, T. (2007). Bacteriedodende werking van verschillende honingsoorten tegen klinische en uit het milieu geïsoleerde stammen van Pseudomonas aeruginosa. J. Alternat. Complement. Med. 13, 439–442. doi: 10.1089/acm.2007.6366
Müller, P., Alber, D. G., Turnbull, L., Schlothauer, R. C., Carter, D. A., Whitchurch, C. B. et al. (2013). Synergie tussen Medihoney en rifampicine tegen methicillineresistente Staphylococcus aureus (MRSA). PLoS ONE 8:e57679. doi: 10.1371/journal.pone.0057679
Mundo, M. A., Padilla-Zakour, O. I. en Worobo, R. W. (2004). Groeiremming van door voedsel overgedragen ziekteverwekkers en organismen die voedsel bederf veroorzaken door geselecteerde rauwe honingsoorten. Int. J. Food Microbiol. 97, 1–8. doi: 10.1016/j.ijfoodmicro.2004.03.025
Nilforoushzadeh, M. A., Jaffary, F., Moradi, S., Derakhshan, R. en Haftbaradaran, E. (2007). Effect van plaatselijke toepassing van honing in combinatie met intralesionale injectie van glucantime bij de behandeling van cutane leishmaniasis. BMC Complement Altern. Med. 7:1. doi: 10.1186/1472-6882-7-1
Norton, A. M., McKenzie, L. N., Brooks, P. R. en Pappalardo, L. J. (2015). Kwantificering van dihydroxyaceton in Australische Leptospermum-nectar via hogeresolutie-vloeistofchromatografie. J. Agric. Food Chem. 63, 6513–6517. doi: 10.1021/acs.jafc.5b01930
Okhiria, O., Henriques, A., Burton, N., Peters, A. en Cooper, R. (2009). Honing beïnvloedt biofilms van Pseudomonas aeruginosa op tijd- en dosisafhankelijke wijze. J. ApiProduct. ApiMedical Sci. 1, 6–10. doi: 10.3896/IBRA.4.01.1.03
Osato, M. S., Reddy, S. G. en Graham, D. Y. (1999). Osmotisch effect van honing op de groei en levensvatbaarheid van Helicobacter pylori. Dig. Dis. Sci. 44, 462–464. doi: 10.1023/A:1026676517213
Packer, J. M., Irish, J., Herbert, B. R., Hill, C., Padula, M., Blair, S. E., et al. (2012). Specifiek antibacterieel effect van Manuka-honing, onafhankelijk van peroxide, op het proteoom van Staphylococcus aureus. Int. J. Antimicrob. Agents 40, 43–50. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2012.03.012
Roberts, A. E., Maddocks, S. E., en Cooper, R. A. (2012). Manuka-honing is bacteriedodend tegen Pseudomonas aeruginosa en leidt tot differentiële expressie van oprF en algD. Microbiology 158, 3005–3013. doi: 10.1099/mic.0.062794-0
Roberts, A. E. L., Maddocks, S. E., en Cooper, R. A. (2015). Manuka-honing vermindert de beweeglijkheid van Pseudomonas aeruginosa door onderdrukking van flagelgeassocieerde genen. J. Antimicrob. Chemother. 70, 716–725. doi: 10.1093/jac/dku448
Sajid, M., en Azim, M. K. (2012). Karakterisering van de nematicide activiteit van natuurlijke honing. J. Agric. Food Chem. 60, 7428–7434. doi: 10.1021/jf301653n
Shahzad, A., en Cohrs, R. J. (2012). In vitro antivirale activiteit van honing tegen het varicella-zostervirus (VZV): een translationeel-geneeskundige studie naar een mogelijke behandeling voor gordelroos. Transl. Biomed. 3:2.
Sherlock, O., Dolan, A., Athman, R., Power, A., Gethin, G., Cowman, S., et al. (2010). Vergelijking van de antimicrobiële activiteit van Ulmo-honing uit Chili en Manuka-honing tegen methicillineresistente Staphylococcus aureus, Escherichia coli en Pseudomonas aeruginosa. BMC Complement Altern. Med. 10:47. doi: 10.1186/1472-6882-10-47
Silva-Rocha, R., en de Lorenzo, V. (2010). Ruis en robuustheid in prokaryotische regulatienetwerken. Annu. Rev. Microbiol. 64, 257–275. doi: 10.1146/annurev.micro.091208.073229
Smith, T., Hanft, J. R. en Legel, K. (2009). Topische Leptospermum-honing bij hardnekkige veneuze beenwonden: een voorlopige casusreeks. Adv. Skin Wound Care 22, 68–71. doi: 10.1097/01.ASW.0000345283.05532.9a
Soffer, A. (1976). Chihuahua’s en laetrile, chelatietherapie en honing uit Boulder, Colorado [editorial]. Arch. Intern. Med.136, 865–866. doi: 10.1001/archinte.136.8.865
Sojka, M., Valachova, I., Bucekova, M. en Majtan, J. (2016). Antibiofilmwerking van honing en van bijen afkomstige defensine-1 op biofilm van meerdere soorten in wonden. J. Med. Microbiol. doi: 10.1099/jmm.0.000227 [Epub voorafgaand aan publicatie].
Stephens, J. M., Schlothauer, R. C., Morris, B. D., Yang, D., Fearnley, L., Greenwood, D. R., et al. (2010). Fenolische verbindingen en methylglyoxal in enkele Nieuw-Zeelandse Manuka- en Kanuka-honingen. Food Chem. 120, 78–86. doi: 10.1016/j.foodchem.2009.09.074
Tan, H. T., Rahman, R. A., Gan, S. H., Halim, A. S., Hassan, S. A., Sulaiman, S. A., et al. (2009). De antibacteriële eigenschappen van Maleisische tualanghoning tegen wond- en darmmicro-organismen vergeleken met Manuka-honing. BMC Complement Altern. Med. 9:34. doi: 10.1186/1472-6882-9-34
Watanabe, K., Rahmasari, R., Matsunaga, A., Haruyama, T., en Kobayashi, N. (2014). Antivirale effecten van honing tegen influenza in vitro: krachtige werking van Manuka-honing. Arch. Med. Res. 45, 359–365. doi: 10.1016/j.arcmed.2014.05.006
Wilkinson, J. M., en Cavanagh, H. M. A. (2005). Antibacteriële werking van 13 honingsoorten tegen Escherichia coli en Pseudomonas aeruginosa. J. Med. Food 8, 100–103. doi: 10.1089/jmf.2005.8.100
Williams, S., King, J., Revell, M., Manley-Harris, M., Balks, M., Janusch, F., et al. (2014). Regionale, jaarlijkse en individuele variaties in het dihydroxyacetongehalte van de nectar van Manuka (Leptospermum scoparium) in Nieuw-Zeeland. J. Agric. Food Chem. 62, 10332–10340. doi: 10.1021/jf5045958
Willix, D. J., Molan, P. C., en Harfoot, C. G. (1992). Een vergelijking van de gevoeligheid van bacteriesoorten die wondinfecties veroorzaken voor de antibacteriële werking van Manuka-honing en andere honing. J. Appl. Bacteriol. 73, 388–394. doi: 10.1111/j.1365-2672.1992.tb04993.x
Windsor, S., Pappalardo, M., Brooks, P., Williams, S., en Manley-Harris, M. (2012). Een nieuwe, handige analyse van dihydroxyaceton en methylglyoxal, toegepast op Australische Leptospermum-honing. J. Pharmacogn. Phytother. 4, 6–11.
Bron: Therapeutische Manuka-honing: niet langer zo alternatief - https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2016.00569/full
Laat een reactie achter