Published Date: 2月 11, 2018 | Updated Date: 4月 01, 2025

療癒性 Manuka 蜂蜜：不再那麼另類

by Biosota.com.au Admin

藥用蜂蜜研究正經歷一場重大復興。從一種被主流醫學大多視為「另類」的民間療法，我們現在看到科學家、臨床醫師和大眾對蜂蜜治療用途的興趣日益增加。這股興趣有多個推動因素：首先，許多細菌病原體對抗生素的抗藥性上升，促使人們對開發和使用新型抗菌劑產生興趣；其次，越來越多可靠的研究和病例報告證明某些蜂蜜對傷口治療非常有效；第三，治療用蜂蜜價格昂貴，蜂蜜產業積極推動相關研究以利其商業化；最後，蜂蜜本身極為複雜且難以預測的特性，對實驗室科學家來說是一項有吸引力的挑戰。本文回顧了Manuka蜂蜜的研究，從其抗菌效果的觀察性研究到目前旨在將蜂蜜納入主流醫學的實驗和機制研究。我們概述了目前對蜂蜜作用機制的知識空白和爭議，並建議新的研究方向，讓蜂蜜不再是「另類」的另類療法。

介紹

蜂蜜在人類歷史上一直被用作藥物。蜂蜜最常見且持久的治療用途之一是作為傷口敷料，幾乎可以肯定是因為其抗菌特性。隨著1960年代高效抗生素的出現，蜂蜜被視為「無用但無害的物質」(Soffer, 1976)。然而，當前日益嚴重的抗生素抗藥性危機重新引起了對蜂蜜的興趣，既作為一種有效的治療劑，也作為開發新治療方法的治療先導。蜂蜜通常來自花蜜，由蜜蜂製造，最常見的是歐洲蜜蜂Apis mellifera，其成分是糖類、氨基酸、酚類及其他物質的複雜混合物。不同花卉來源的蜂蜜在殺菌能力上有顯著差異，這使得蜂蜜相關文獻複雜且不同研究結果有時難以重現(Allen et al., 1991; Irish et al., 2011)。近年來大多數研究蜂蜜作用機制的研究集中於由紐西蘭和澳洲原生的某些Leptospermum物種生產的標準化活性Manuka蜂蜜，該蜂蜜已向相關醫療監管機構註冊為傷口護理產品。因此，除非另有說明，本綜述將聚焦於Manuka蜂蜜。

活性Manuka蜂蜜的化學分析

紐西蘭懷卡托大學的Peter Molan教授於1980年代中期首次報告了Manuka蜂蜜的特殊活性，並開始測試其對多種不同細菌的作用。然而，儘管明顯即使是低濃度的Manuka蜂蜜也能殺死細菌病原體，但導致此效果的特定活性成分多年來一直未被確定。高糖分和低pH值使蜂蜜對微生物生長具有抑制作用，但當這些因素被稀釋到可忽略水平時，活性仍然存在。許多不同種類的蜂蜜在蜂蜜蜂來源的葡萄糖氧化酶與葡萄糖和水反應時，也會產生過氧化氫。然而，在Manuka蜂蜜中，過氧化氫的產生相對較低，且可被過氧化氫酶中和，但活性仍然存在。這種剩餘活性被稱為“非過氧化氫活性”或NPA，直到2008年才被揭示，當時兩個實驗室獨立鑑定出Manuka蜂蜜中的甲基乙二醛（MGO）（Adams等，2008；Mavric等，2008）。MGO是其前體二羥基丙酮（DHA）自發脫水形成的，DHA是一種天然存在於紐西蘭和澳大利亞原生的Leptospermum scoparium、Leptospermum polygalifolium及其他相關Leptospermum物種花蜜中的植物化學物質（Adams等，2009；Williams等，2014；Norton等，2015）。MGO可相對非特異性地與DNA、RNA及蛋白質等大分子反應（Adams等，2008；Mavric等，2008；Majtan等，2014b），理論上可能對哺乳動物細胞有毒性（Kalapos，2008）。然而，無論是口服食用還是用作傷口敷料，均無證據顯示Manuka蜂蜜會損害宿主細胞；事實上，蜂蜜似乎能促進傷口癒合並減少疤痕形成（Biglari等，2013；Majtan，2014；Dart等，2015）。其對細菌細胞表現出選擇性毒性的機制尚不清楚。

高含量的MGO或過氧化氫通常會產生最活性的蜂蜜，然而，這種相關性並非總是完美，這表明蜂蜜中的其他成分可能會調節其活性（Molan, 2008；Kwakman et al., 2011；Chen et al., 2012；Lu et al., 2013）。蜂防禦素-1 是一種抗菌的蜜蜂來源肽，負責Revamil蜂蜜的活性，這種活性蜂蜜來自未公開的來源，但在Manuka蜂蜜中此肽似乎結構被修改且無活性（Kwakman et al., 2011；Majtan et al., 2012）。只存在於Leptospermum蜂蜜中的糖苷leptosin的含量與效力相關，且可能調節Manuka蜂蜜的抗菌活性（Kato et al., 2012）。同樣地，各種具有潛在抗菌活性的酚類化合物也可能存在，特別是在顏色較深的蜂蜜中，雖然這些酚類的含量單獨來看不太可能具有抑制作用，但它們可能與彼此或蜂蜜中的其他成分協同作用，產生或改變活性（Estevinho et al., 2008；Stephens et al., 2010）。酚類也可作為抗氧化劑，可能是蜂蜜抗發炎和促進傷口癒合特性的原因（Stephens et al., 2010）。值得注意的是，並非所有Leptospermum物種都會產生活性蜂蜜，即使在L. scoparium和L. polygalifolium蜂蜜中，MGO含量也可從約100到超過1200 ppm不等（Windsor et al., 2012）。一項對澳洲蜂蜜活性的調查發現，來自新南威爾斯與昆士蘭邊界附近生長的Leptospermum植物所採集的蜂蜜特別活躍，但這是否因植物、土壤、氣候或其他因素所致尚不清楚（Irish et al., 2011）。

蜂蜜對病原體的抑制作用

蜂蜜已在體外對多種病原體進行測試，特別是那些能定殖於皮膚、傷口和黏膜的病原體，這些部位可進行局部蜂蜜治療。迄今為止，體外測試發現Manuka蜂蜜能有效抑制所有測試過的問題性細菌病原體（彙總於表格1）。特別值得注意的是，多重藥物抗性（MDR）表型的臨床分離株對蜂蜜的敏感性沒有降低，顯示其作用範圍廣泛，與任何已知的抗菌劑不同（Willix 等，1992；Blair 和 Carter，2005；George 和 Cutting，2007；Tan 等，2009）。此外，實驗室中嘗試產生蜂蜜抗性菌株未成功，且尚無臨床分離株獲得蜂蜜抗性的報告（Blair 等，2009；Cooper 等，2010）。

表格 1

表格 1。 發現對治療用Manuka蜂蜜敏感的細菌種類。

除了抑制浮游細胞外，蜂蜜還能分散並殺死生存在生物膜中的細菌。生物膜是由細胞群體組成，通常被自我產生的細胞外基質包覆，並附著於表面，包括傷口、牙齒、黏膜表面和植入裝置。生物膜中的微生物受到抗菌劑的保護，可能導致持續且無法解決的感染。Manuka蜂蜜能破壞細胞聚集體（Maddocks 等，2012；Roberts 等，2012），並防止多種問題病原體形成生物膜，包括鏈球菌和葡萄球菌屬、綠膿桿菌、大腸桿菌、變形桿菌、腸桿菌、鮑氏不動桿菌及克雷伯氏肺炎桿菌（Maddocks 等，2012、2013；Lu 等，2014；Majtan 等，2014a；Halstead 等，2016）。重要的是，蜂蜜也能破壞已形成的生物膜並殺死其中的細胞，儘管所需濃度高於對浮游細胞的濃度（Okhiria 等，2009；Maddocks 等，2013；Lu 等，2014；Majtan 等，2014a）。最近，Manuka蜂蜜在含有金黃色葡萄球菌、無乳鏈球菌、綠膿桿菌及糞腸球菌的多種生物膜中進行測試，結果發現能降低所有菌種的存活率，但無法根除糞腸球菌（Sojka 等，2016）。這對於使用蜂蜜治療含有生物膜的傷口具有明確的臨床意義，且理解生物膜如何使糞腸球菌在通常會被蜂蜜殺死的情況下存活，是未來重要且有趣的研究方向。MGO似乎在Manuka蜂蜜抑制生物膜的作用中起主要但非全部作用，再次凸顯了調節活性的其他成分的重要性（Kilty 等，2011；Lu 等，2014）。

蜂蜜對非細菌病原體的活性範圍尚未明確確立。近期研究探討Manuka蜂蜜的抗病毒效果，顯示其對水痘帶狀皰疹病毒（引起水痘和帶狀皰疹）(Shahzad and Cohrs, 2012)及流感病毒(Watanabe et al., 2014)具有潛在治療效果。皮膚真菌病原體，包括Candida albicans及皮膚癬菌種，對Manuka蜂蜜的敏感度遠低於細菌，但可被高產生過氧化氫的蜂蜜抑制(Brady et al., 1996; Irish et al., 2006)。Manuka及非Manuka蜂蜜均能降低微孢子蟲Nosema apis孢子的存活率，該病原體對蜜蜂具有重要影響，但蜂蜜無法治癒已感染的蜜蜂(Malone et al., 2001)。關於蜂蜜用於原生動物或蠕蟲寄生蟲的研究極少，且未使用活性明確的蜂蜜，難以評估其研究結果的重要性(Bassam et al., 1997; Nilforoushzadeh et al., 2007; Sajid and Azim, 2012)。

將蜂蜜引入主流醫學：近期實驗與機制研究揭示蜂蜜的作用原理

活性Manuka蜂蜜廣泛作為治療劑和功能性食品供應，大多數消費者接受其作為一種整體且略帶神秘的產品。然而，對蜂蜜如何殺死細菌及促進癒合的機制缺乏了解，限制了其在主流醫學中的接受度，該領域仍視其為“替代”或“輔助”療法。迄今為止，絕大多數蜂蜜相關研究屬於描述性研究，但近期研究正試圖揭示蜂蜜的作用機制，並採用機制性方法來確定其在細胞和分子層面的作用。

蜂蜜處理的細菌細胞及群落的超微結構研究

蜂蜜能深刻改變細菌細胞的大小和形狀，儘管這種變化在不同細菌物種中有所不同。利用透射電子顯微鏡（TEM）觀察，使用Manuka蜂蜜處理的S. aureus培養物中，完成隔膜形成的細胞數量多於使用人工蜂蜜處理的細胞，這表明細胞進入了但未能完成細胞週期的分裂階段，儘管從掃描電子顯微鏡（SEM）觀察，這些細胞外觀正常（Henriques et al., 2010）。最近，使用亞致死劑量的Manuka蜂蜜處理後的相差顯微成像發現，S. aureus和Bacillus subtilis的細胞顯著變小，且DNA更可能凝縮，與未使用蜂蜜生長的細胞相比（Lu et al., 2013）。由於這些研究使用的蜂蜜量和處理時間不同，難以直接比較，但整體結果表明生長與細胞分裂的脫鉤，這種現象常見於營養和環境壓力反應中（Silva-Rocha and de Lorenzo, 2010）。

已有報告指出，蜂蜜處理會導致革蘭氏陰性菌種E. coli和P. aeruginosa的培養物中出現異常短小及過長的細胞（Lu 等，2013）。有趣的是，雖然P. aeruginosa似乎對蜂蜜的抑制作用較其他菌種不敏感，但透過透射電子顯微鏡（TEM）和掃描電子顯微鏡（SEM）觀察，仍見到明顯的細胞變化，包括細胞表面出現溝紋和膨出（細胞質膜的突出物），以及大量細胞外碎片，顯示細胞溶解（Henriques 等，2011）。後續研究利用BacLight活死細胞螢光染色和共軛焦顯微鏡驗證了此現象，儘管也顯示仍有相當數量的活細胞存在。這些研究使用20%（w/v）蜂蜜，濃度高於其P. aeruginosa菌株的最低殺菌濃度（MBC），因此預期會有顯著的抑制和死亡。然而，使用亞殺菌濃度的原子力顯微鏡（AFM）觀察，仍在最低抑菌濃度（MIC，12%）及半MIC（6%）處理的細胞中發現明顯的細胞變形和膨出，以及大量細胞溶解（Roberts 等，2012）。這種P. aeruginosa細胞的退化現象，亦由定量PCR分析支持，該分析顯示蜂蜜處理細胞中編碼結構穩定性重要的外膜孔蛋白oprF基因表現下調了10倍（Jenkins 等，2015a）。

‘組學分析評估蜂蜜抑制對整個細胞的反應

評估整個細胞輸出能力的技術革新，徹底改變了藥物與病原體相互作用的研究，對於像蜂蜜這樣可能影響多重生物過程的複雜天然產物尤為重要。對暴露於蜂蜜的細菌進行的微陣列和蛋白質組學研究顯示，蜂蜜誘導了與壓力相關的過程並抑制了蛋白質合成（Blair et al., 2009；Jenkins et al., 2011；Packer et al., 2012）。整體而言，這是對抑制劑反應的典型表現，但蜂蜜產生了獨特的差異表達“指紋”，其中包括許多功能假設或未知的蛋白質，暗示其作用機制新穎。在對S. aureus和E. coli O157/H7的‘omics分析中發現下調的特定基因或蛋白質與毒力、群體感應和生物膜形成相關（Lee et al., 2011；Jenkins et al., 2013），而在P. aeruginosa中則下調了與鞭毛形成相關的蛋白質（Roberts et al., 2015）。這些表型對病原體建立和產生侵襲性感染至關重要，表明蜂蜜除了抑制生長外，還能降低感染細菌的致病潛力。

雖然目前的‘omics分析數量和範圍仍相對有限，但迄今為止的研究顯示蜂蜜引發了複雜的細胞反應，且不同細菌物種間存在顯著差異。現在需要先進的系統生物學方法來對數據進行情境化分析，並通過定量PCR和基因缺失菌株的驗證研究來解開這種複雜性，這些研究可能揭示針對抑制細菌生長的新藥物療法途徑（Hudson et al., 2012）。

蜂蜜與傳統抗生素的相互作用

除了作為單一劑量使用外，蜂蜜還可用於輔助傳統抗生素治療。當蜂蜜局部應用於傷口床，同時系統性藥物通過血液循環送達傷口時，這種組合可能特別有價值。聯合治療還能降低抗菌劑的治療劑量，防止抗藥性發展，在某些情況下甚至能產生藥物協同效應，使組合活性超過各藥物單獨活性的總和。

體外研究結合治療用Manuka蜂蜜與抗生素，發現對MRSA菌株的生長具有與氧氟沙星、四環素、亞胺培南和莫匹羅星的協同作用（Jenkins 和 Cooper，2012）。此外，蜂蜜的亞抑制濃度與氧氟沙星合用，能使MRSA菌株恢復對氧氟沙星的敏感性。作者發現mecR1基因（編碼MRSA特有的青黴素結合蛋白PBP2A）表達下調，並提出這是蜂蜜協同作用的機制。Manuka蜂蜜與利福平對多種S. aureus菌株（包括臨床分離株和MRSA菌株）展現強烈協同活性，且蜂蜜的存在防止了利福平抗藥性的體外產生（Müller 等人，2013）。此發現具臨床意義，因利福平能良好滲透組織和膿腫，常用於治療表淺葡萄球菌感染，但易迅速誘導抗藥性，故必須與其他藥物合用。該研究的另一項發現是，協同作用並非由MGO引起，因為添加MGO的合成蜂蜜與利福平並無協同效果。

了解蜂蜜如何影響具有明確作用機制的抗菌劑的作用，亦可進一步增進我們對蜂蜜如何影響細菌病原體的理解。Liu 等人（2014）擴展了協同作用的分析，涵蓋更多抗生素及不同的S. aureus和MRSA菌株。他們提出，蜂蜜透過下調蛋白質合成與抗生素抑制核糖體的聯合作用，可能導致對克林黴素和慶大霉素的敏感性增加，而與β-內酰胺抗生素的協同作用則可能源自雙方引起的氧化壓力增加。由於S. aureus和MRSA菌株對氧氟沙星-蜂蜜組合的敏感性相當，協同作用似乎不太可能是由PBP2A下調引起。然而，在一個臨床MRSA分離株中，蜂蜜存在時對克林黴素或慶大霉素的敏感性並未增加，這是首次報告MRSA與S. aureus對蜂蜜反應存在差異。利用轉錄組或蛋白質組分析探討此菌株特異性差異，將是未來研究的有趣方向（Liu 等人，2014）。

來自動物研究、病例報告和臨床試驗的療效證據

生產和銷售Manuka蜂蜜的公司推崇高道德標準，並反對使用動物模型來研究感染和傷口癒合。然而，Manuka蜂蜜已被用於治療有手術或意外傷口的動物，特別是馬匹，且取得了積極的效果（Dart et al., 2015；Bischofberger et al., 2016）。使用蜂蜜治療難癒合傷口和潰瘍的病例報告指出，在傳統抗生素失效的情況下，感染顯著改善並得到解決（Regulski, 2008；Smith et al., 2009）。然而，儘管有這些證據以及大量體外和體內模型顯示蜂蜜能殺死問題性傷口病原體，但Manuka蜂蜜的堅實臨床數據仍然稀缺。原因多樣，包括對像蜂蜜這種獨特物質進行雙盲安慰劑對照試驗的技術困難、倫理考量、臨床醫師缺乏興趣，以及蜂蜜公司在成本與效益間的考量，這些公司專注於天然產品和非處方銷售，Manuka蜂蜜及相關敷料已經擁有高價位。隨著抗生素抗藥性侵蝕現有治療選項，以及持續的研究凸顯蜂蜜的潛力，這些情況可能會改變，並引起醫療從業者的注意。

蜂蜜研究中的缺口與新興機會

我們對治療用蜂蜜的理解最近取得了重大進展，但即使在傳統抗生素開始失效時，其在臨床醫學中的應用仍然有限。蜂蜜的複雜性，這可以說是其殺死多種病原體和防止抗藥性的最大優勢，也使其研究變得複雜，因為多種因素共同作用可能影響其活性。我們主張進一步使用適當註冊的治療用Manuka蜂蜜進行機制研究，特別是採用非還原主義的系統生物學方法，結合詳細的化學和微生物學分析，以闡明蜂蜜在分子、細胞和群體層面的作用機制，這些作用如何在不同菌株和微生物物種中有所不同，以及宿主細胞的反應（表 2）。從這些研究中獲得的信息可用於指導治療，並產生將蜂蜜納入主流醫學所需的臨床數據；不再是僅在其他方法失效時使用的替代療法。

表2

表2。 Manuka蜂蜜的研究：發現、缺口與未來研究方向。

作者貢獻

本評論由DC、SB、NNC、DB和PB撰寫，並由RS和EH進行嚴格審核。

資金

NNC獲得農村產業研究與發展公司蜂蜜蜜蜂計劃（Grant PRJ-009186）的薪資支持。

利益衝突聲明

DC、PB和EH報告獲得Comvita NZ Limited和Capilano Honey Limited提供的Manuka蜂蜜形式的資助及非財務支持；RS受僱於Comvita NZ Limited，該公司經營醫療級Manuka蜂蜜（Medihoney）。

其餘作者聲明本研究在無任何可被視為潛在利益衝突的商業或財務關係下進行。

縮寫

ESBL，擴展譜β-內酰胺酶；MBC，最低殺菌濃度；MGO，甲基乙二醛；MIC，最低抑菌濃度；MRSA，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；MRSE，耐甲氧西林表皮葡萄球菌；NPA，非過氧化物活性；VRE，耐萬古黴素腸球菌。

參考文獻

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