Published Date: 2月 11, 2018 | Updated Date: 10月 13, 2026

療癒性 Manuka 蜂蜜：不再那麼另類

by Biosota.com.au Admin

藥用蜂蜜研究正經歷一場重大的復興。過去，蜂蜜主要被視為民間療法，並遭主流醫學斥為「另類療法」；如今，科學家、臨床從業人員及一般大眾對蜂蜜治療用途的興趣日益增加。這股興趣背後有多項推動因素：首先，許多細菌性病原體的抗生素抗藥性日益增加，促使人們關注開發及使用新型抗菌劑；其次，越來越多可靠的研究及病例報告證明，某些蜂蜜是非常有效的傷口治療方式；第三，治療性蜂蜜能取得較高價格，而蜂蜜產業正積極推動相關研究，以從中獲益；最後，蜂蜜極為複雜且相當難以預測的特性，為實驗室科學家提供了具吸引力的挑戰。在本文中，我們回顧Manuka 蜂蜜研究，從觀察其抗菌作用的研究，到旨在將蜂蜜帶入主流醫學的當前實驗及機制研究。我們概述目前對蜂蜜作用方式的認知缺口及未解爭議，並提出新的研究方向，讓蜂蜜不再只是「另類」療法。

介紹

在人類歷史上，蜂蜜一直被用作藥物。蜂蜜最常見且持續至今的治療用途之一，是用作傷口敷料，幾乎可以確定是因為其抗菌特性。隨著 1960 年代高效抗生素的問世，蜂蜜被斥為「毫無價值但無害的物質」(Soffer, 1976)。然而，當前日益嚴重的抗生素抗藥性危機，再次引起人們對蜂蜜用途的關注；蜂蜜不僅本身是有效的作用劑，也可作為開發新治療方法的治療先導。蜂蜜通常源自花朵的花蜜，由蜜蜂釀造，最常見的是西方蜜蜂 Apis mellifera，是一種由糖類、胺基酸、酚類化合物及其他物質組成的複雜混合物。源自不同開花植物的蜂蜜種類，在殺死細菌的能力方面有顯著差異，這使蜂蜜相關文獻變得複雜，也有時難以在不同研究中重現結果 (Allen et al., 1991; Irish et al., 2011)。近期大多數探討蜂蜜作用機制的研究，都聚焦於由原產於紐西蘭和澳洲的特定 Leptospermum 物種所生產、經充分表徵且標準化的活性 Manuka 蜂蜜；該蜂蜜已向相關醫療監管機構註冊為傷口護理產品。因此，除非另有說明，本綜述將聚焦於 Manuka 蜂蜜。

活性 Manuka 蜂蜜的化學分析

紐西蘭懷卡托大學的 Peter Molan 教授，是第一位報告 Manuka 蜂蜜特殊活性的人，並於 1980 年代中期開始測試其對廣泛不同細菌種類的作用。然而，儘管很明顯，即使低濃度的 Manuka 蜂蜜也能殺死細菌性病原體，但多年來一直無法找出造成這種作用的特定活性成分。高糖分和低 pH 值會抑制微生物生長，但即使將這些因素稀釋至可忽略的程度，活性仍然存在。許多不同蜂蜜種類在源自蜜蜂的葡萄糖氧化酶與葡萄糖及水發生反應時，也會產生過氧化氫。然而，Manuka 蜂蜜產生的過氧化氫相對較少，且可被過氧化氫酶中和，但其活性仍然存在。這種殘餘活性的成因被稱為「非過氧化物活性」或 NPA，直到 2008 年才終於揭曉；當時兩個實驗室各自獨立地在 Manuka 蜂蜜中鑑定出甲基乙二醛（MGO）（Adams et al., 2008； Mavric et al., 2008）。MGO 源自其前驅物二羥基丙酮（DHA）的自發脫水；DHA 是一種天然存在的植物化學物質，存在於原產於紐西蘭和澳洲的 Leptospermum scoparium、Leptospermum polygalifolium 及一些相關 Leptospermum 種類的花蜜中（Adams et al., 2009； Williams et al., 2014； Norton et al., 2015）。MGO 可與 DNA、RNA 和蛋白質等大分子以相對非特異性的方式反應（Adams et al., 2008； Mavric et al., 2008； Majtan et al., 2014b），理論上可能對哺乳動物細胞具有毒性（Kalapos, 2008）。然而，無論是口服 Manuka 蜂蜜，還是將其用作傷口敷料，都沒有證據顯示會損傷宿主細胞；事實上，蜂蜜敷用於傷口時，似乎能促進癒合並減少疤痕（Biglari et al., 2013； Majtan, 2014； Dart et al., 2015）。它如何對細菌細胞產生這種看似選擇性的毒性，目前仍不得而知。

高含量的 MGO 或過氧化氫通常會產生活性最高的蜂蜜；然而，兩者之間的相關性並不總是完全一致，這表示蜂蜜中的其他成分可能會調節其活性（Molan, 2008；Kwakman et al., 2011；Chen et al., 2012；Lu et al., 2013）。蜜蜂防禦素-1 是一種源自蜜蜂、具有抗菌作用的胜肽，負責 Revamil 蜂蜜的活性；Revamil 蜂蜜是一種以未公開來源生產的活性蜂蜜，但這種胜肽在麥盧卡蜂蜜中似乎發生了結構修飾，因而失去活性（Kwakman et al., 2011；Majtan et al., 2012）。Leptosin 是一種僅在 Leptospermum 蜂蜜中發現的糖苷，其含量與效力相關，並可能調節麥盧卡蜂蜜的抗菌活性（Kato et al., 2012）。同樣地，蜂蜜中可能含有各種具有潛在抗菌活性的酚類化合物，尤其是在顏色較深的蜂蜜中；雖然這些化合物的含量單獨而言不太可能達到抑制作用，但它們可能彼此或與蜂蜜中的其他成分產生協同作用，從而產生活性或改變活性（Estevinho et al., 2008；Stephens et al., 2010）。酚類也能發揮抗氧化作用，並可能促成蜂蜜的抗發炎與傷口癒合特性（Stephens et al., 2010）。應注意的是，並非所有 Leptospermum 物種都會產生活性蜂蜜；即使在 L. scoparium 和 L. polygalifolium 蜂蜜中，MGO 含量也可能約介於 100 至 >1200 ppm 之間（Windsor et al., 2012）。一項對澳洲蜂蜜活性的調查發現，來自新南威爾斯州與昆士蘭州交界附近生長的 Leptospermum 植物所產蜂蜜，其活性尤其高；但這是否歸因於植物、土壤、氣候或其他因素，目前尚不清楚（Irish et al., 2011）。

蜂蜜對病原體的抑制作用

蜂蜜已在體外對多種病原體進行測試，尤其是那些可能在皮膚、傷口及黏膜上定殖的病原體，因為這些部位可進行蜂蜜局部治療。迄今為止，體外試驗發現，Manuka 蜂蜜能有效抑制所有接受測試且具問題性的細菌病原體（彙整於表1）。特別值得注意的是，具有多重抗藥性（MDR）表型的臨床分離株，對蜂蜜的敏感性並未降低，顯示其作用範圍廣泛，與任何已知的抗微生物劑都不同（Willix 等，1992；Blair 和 Carter，2005；George 和 Cutting，2007；Tan 等，2009）。此外，在實驗室中培養出對蜂蜜具抗性的菌株之嘗試並未成功，也沒有關於臨床分離株獲得蜂蜜抗性的報告（Blair 等，2009；Cooper 等，2010）。

表 1

表 1。 已發現對治療用 Manuka 蜂蜜敏感的細菌種類。

除了抑制浮游細胞外，蜂蜜還能分散並殺死生活在生物膜中的細菌。生物膜是由細胞組成的群落，通常包覆在自身產生的細胞外基質中，並附著於包括傷口、牙齒、黏膜表面和植入裝置在內的表面。棲息於生物膜中的微生物受到抗菌劑的保護，可能造成持續且難以消退的感染。Manuka 蜂蜜會破壞細胞聚集體（Maddocks et al., 2012； Roberts et al., 2012），並防止多種具有問題的病原體形成生物膜，包括 Streptococcus 和 Staphylococcus 屬、 Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Acinetobacter baumannii，以及 Klebsiella pneumonia（Maddocks et al., 2012、 2013； Lu et al., 2014； Majtan et al., 2014a； Halstead et al., 2016）。重要的是，蜂蜜也能破壞已形成的生物膜並殺死其中的細胞，儘管所需濃度高於對浮游細胞的濃度（Okhiria et al., 2009； Maddocks et al., 2013； Lu et al., 2014； Majtan et al., 2014a）。最近，研究人員以含有 Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Pseudomonas aeruginosa 和 Enterococcus faecalis 的多物種生物膜進行 Manuka 蜂蜜測試，發現除 E. faecalis 外，所有物種的存活率都降低了；而 E. faecalis 則無法被根除（Sojka et al., 2016）。這對於將蜂蜜用於含有生物膜的傷口具有明確的臨床意義，而了解生物膜如何使 E. faecalis 得以存活（儘管它通常會被蜂蜜殺死），是未來研究中重要且值得探討的領域。MGO 似乎對 Manuka 蜂蜜抑制生物膜的作用負有主要但並非全部的責任，這再次凸顯了其他能調節活性的成分的重要性（Kilty et al., 2011； Lu et al., 2014）。

蜂蜜對非細菌性病原體的作用範圍仍未得到充分確立。近期研究 Manuka 蜂蜜抗病毒作用的研究顯示，其可能可用於治療水痘-帶狀疱疹病毒感染（水痘與帶狀疱疹的病因）(Shahzad and Cohrs, 2012) 及流感 (Watanabe et al., 2014)。皮膚真菌病原體，包括 Candida albicans 和皮癬菌屬，其對 Manuka 蜂蜜的敏感性顯著低於細菌，但高產生過氧化氫的蜂蜜可抑制這些真菌 (Brady et al., 1996; Irish et al., 2006)。研究發現，Manuka 蜂蜜與非 Manuka 蜂蜜都能降低微孢子蟲 Nosema apis 孢子的存活率；這是一種對蜜蜂相當重要的病原體，但在蜜蜂感染開始後，蜂蜜無法治癒感染 (Malone et al., 2001)。關於使用蜂蜜對抗原蟲或蠕蟲寄生蟲的研究非常少，而且這些研究所使用的蜂蜜，其作用特性並未經過充分鑑定，因此難以評估研究結果的重要性 (Bassam et al., 1997; Nilforoushzadeh et al., 2007; Sajid and Azim, 2012)。

讓蜂蜜走進主流醫學：近期實驗與機制研究揭示蜂蜜的作用方式

活性 Manuka 蜂蜜廣泛作為療用產品和機能性食品供應，而大多數消費者接受它是一種整體性、帶有幾分神秘色彩的產品。然而，人們對蜂蜜如何殺死細菌及促進癒合缺乏了解，限制了它在主流醫學中的接受度；在主流醫學界，它至今仍被視為「另類」或「輔助」療法。迄今為止，絕大多數關於蜂蜜的研究都屬於描述性研究；不過，近期研究正試圖揭示蜂蜜的作用機制，並採用機制性方法來確定其在細胞和分子層面的作用方式。

蜂蜜處理後細菌細胞與群落的超微結構研究

蜂蜜能深刻改變細菌細胞的大小和形狀，但改變程度會因不同細菌物種而異。使用穿透式電子顯微鏡（TEM）觀察發現，經 Manuka 蜂蜜處理的 S. aureus 培養物中，完成隔膜形成的細胞比例高於經人工蜂蜜處理的培養物，這表示細胞已進入細胞週期的分裂階段，卻未能完成分裂；然而，透過掃描式電子顯微鏡（SEM）從外部觀察時，這些細胞看起來仍然正常（Henriques et al., 2010）。近期研究發現，以亞致死劑量的 Manuka 蜂蜜處理後，S. aureus 和 Bacillus subtilis 的細胞明顯較小，且比未接觸蜂蜜而生長的細胞更可能出現 DNA 凝縮現象（Lu et al., 2013）。由於這些研究使用了不同的蜂蜜用量和處理時間，因此難以直接比較；但整體而言，結果顯示細胞生長與細胞分裂之間可能發生脫鉤，這種情況常見於細菌對營養和環境壓力的反應中（Silva-Rocha and de Lorenzo, 2010）。

據報導，蜂蜜處理會使革蘭氏陰性菌種 E. coli 和 P. aeruginosa 的培養物出現長度異常縮短和延長的細胞（Lu et al., 2013）。有趣的是，儘管 P. aeruginosa 似乎比其他菌種較不易受到蜂蜜抑制，但透過 TEM 和 SEM 仍觀察到顯著的細胞變化，包括細胞表面的溝槽和膜泡（細胞質膜的突出部），以及大量顯示細胞裂解的細胞外碎屑（Henriques et al., 2011）。後續研究使用 BacLight 活死螢光染色和共軛焦顯微鏡證實了這一點，但也顯示仍有相對大量的活細胞存留。這些研究使用了 20%（w/v）的蜂蜜，其濃度高於該研究菌株 P. aeruginosa 的 MBC，因此預期會出現顯著的抑制和死亡。然而，使用低於殺菌作用濃度的原子力顯微鏡（AFM）觀察仍發現，經 MIC（12%）和半 MIC（6%）濃度處理的細胞出現顯著的細胞變形和膜泡形成，同時伴隨大量細胞裂解（Roberts et al., 2012）。定量 PCR 分析支持了 P. aeruginosa 細胞這種明顯的退化：結果顯示，蜂蜜處理細胞中的 oprF 下調了 10 倍；oprF 編碼一種對結構穩定性很重要的外膜孔蛋白（Jenkins et al., 2015a）。

「組學」分析評估蜂蜜抑制作用下的全細胞反應

評估整個細胞產出的能力徹底改變了藥物-病原體相互作用的研究方式；對於蜂蜜這類可能影響多個過程的複雜天然產品而言，這項能力尤其具有價值。對暴露於蜂蜜的細菌進行微陣列和蛋白質體研究顯示，與壓力相關的過程受到誘導，而蛋白質合成受到抑制（Blair et al., 2009； Jenkins et al., 2011； Packer et al., 2012）。整體而言，這雖然相當典型於對抑制性物質的反應，但蜂蜜產生了獨特的差異表達「特徵」，其中包括許多功能假定或未知的蛋白質，這暗示其具有新穎的作用機制。在 S. aureus 和 E. coli O157/H7 的「組學」分析中，發現若干遭下調的特定基因或蛋白質，其功能與毒力、群體感應和生物膜形成有關（Lee et al., 2011； Jenkins et al., 2013）；而在 P. aeruginosa 中，參與鞭毛形成的蛋白質表達受到下調（Roberts et al., 2015）。這些表型對病原體建立感染並造成侵入性感染至關重要，顯示蜂蜜除了抑制生長外，還能降低感染細菌的致病潛能。

儘管目前在數量和範圍上仍相對有限，但截至目前進行的「組學」分析顯示，蜂蜜會引發複雜的細胞反應，而且不同細菌物種之間存在相當大的差異。現在需要採用可將資料置於脈絡中理解的先進系統生物學方法，以及使用定量 PCR 和基因刪除菌株進行驗證研究，以解開這種複雜性；這些研究可能會揭示旨在抑制細菌生長的新藥物治療方法（Hudson et al., 2012）。

蜂蜜與傳統抗生素之間的相互作用

除了單獨使用外，蜂蜜也可用於增強傳統抗生素的治療效果。當蜂蜜局部施用於傷口床時，若與可透過血液循環輸送至傷口床的全身性藥物合併使用，可能特別具有價值。聯合治療還可降低抗微生物藥物的治療劑量並防止抗藥性產生；在某些情況下，還可產生藥物協同作用，即聯合使用時的活性大於各藥物單獨活性的總和。

將經治療用途批准的 Manuka 蜂蜜與抗生素藥物合用的體外研究發現，對抗一株 MRSA 菌株的生長時，苯唑西林、四環素、亞胺培南和莫匹羅星均具有協同作用（Jenkins 和 Cooper，2012）。此外，蜂蜜以低於抑制濃度的濃度與苯唑西林合用時，可使該 MRSA 菌株恢復對苯唑西林的敏感性。作者發現mecR1表達下調；該基因編碼 MRSA 特有的青黴素結合蛋白（PBP2A），並提出這可能是蜂蜜產生協同作用的機制。Manuka 蜂蜜與利福平之間也被發現具有強烈的協同活性，作用對象包括多株S. aureus菌株，以及臨床分離株和 MRSA 菌株；在體外，蜂蜜的存在可防止利福平抗藥性的產生（Müller 等人，2013）。這具有臨床重要性，因為利福平能良好地滲透至組織和膿瘍，且常用於治療表淺性葡萄球菌感染，但會迅速誘發抗藥性，因此必須與另一種藥物合用。該研究的另一項發現是，協同作用並非由 MGO 所致，因為添加 MGO 的合成蜂蜜與利福平並未產生協同作用。

了解蜂蜜如何影響具有明確作用機制的抗菌藥物之作用，也可能進一步加深我們對蜂蜜如何影響細菌性病原體的理解。Liu 等人（2014）將協同作用的分析擴展至其他抗生素，以及不同的S. aureus和 MRSA 菌株。他們提出，對克林黴素和慶大黴素敏感性增加，可能是蜂蜜下調蛋白質合成與抗生素抑制核糖體的綜合作用所致；而與 β-內醯胺類抗生素的協同作用，則可能源於兩種成分共同造成的氧化壓力增加。由於S. aureus和 MRSA 菌株對苯唑西林-蜂蜜組合的敏感性相同，因此協同作用似乎不太可能是由 PBP2A 下調所致。然而，在一株臨床 MRSA 分離株中，加入蜂蜜後對克林黴素或慶大黴素的敏感性並未增加；值得注意的是，這是首宗報告 MRSA 與S. aureus對蜂蜜反應存在差異的病例。利用轉錄組或蛋白質組分析研究這種菌株特異性差異，將是未來研究的一個有趣方向（Liu 等人，2014）。

來自動物研究、病例報告與臨床試驗的療效證據

生產及銷售 Manuka 蜂蜜的公司提倡高標準的道德規範，並不鼓勵使用動物模型研究感染與傷口癒合。然而，Manuka 蜂蜜已被用於治療動物的手術或意外傷口，尤其是馬匹，並取得良好成效（Dart 等人，2015；Bischofberger 等人，2016）。使用蜂蜜治療難以癒合的傷口與潰瘍之病例報告指出，在傳統抗生素失效的情況下，感染獲得控制並有顯著改善（Regulski，2008；Smith 等人，2009）。然而，儘管有這些結果，以及大量體外與體內模型的證據顯示蜂蜜能殺死難以處理的傷口病原體，Manuka 蜂蜜仍缺乏可靠的臨床資料。造成此情況的原因很多，包括難以針對蜂蜜這類獨特物質進行雙盲安慰劑對照試驗、倫理考量、臨床醫療人員缺乏興趣，以及對蜂蜜公司而言成本與效益不成比例；這些公司的重點在於天然產品與非處方銷售，而 Manuka 蜂蜜及相關敷料目前已能取得高於一般產品的價格。隨著抗生素抗藥性侵蝕現有治療選項，以及持續進行的研究凸顯蜂蜜的潛力並引起醫療人員注意，這些情況可能會改變。

蜂蜜研究中的缺口與新興機會

我們最近對治療用蜂蜜的了解已有長足進展，但即使傳統抗生素開始失效，蜂蜜在臨床醫學中的使用仍然有限。蜂蜜的複雜性可說是其殺死多種病原體並防止抗藥性的最大優勢，但也使其研究更加複雜，因為許多共同作用的因素可能會影響其活性。我們提倡進一步進行使用適當註冊之治療用 Manuka 蜂蜜的機制研究，尤其是採用非還原論系統生物學方法的研究，並結合詳細的化學與微生物學分析，以闡明蜂蜜如何在分子、細胞與族群層級發揮作用；這些作用如何因不同菌株與微生物病原體物種而異；以及宿主細胞如何回應（表 2）。從這些研究獲得的資訊隨後可為治療提供依據，並產生將蜂蜜納入主流醫學所需的臨床資料；不再只是所有其他方法都失敗後才使用的替代療法。

表 2

表 2。 Manuka 蜂蜜研究：研究結果、缺口與未來研究。

作者貢獻

本篇評論由 DC、SB、NNC、DB 和 PB 撰寫，並由 RS 和 EH 進行嚴格審閱。

經費

NNC 的薪資由 Rural Industries Research and Development Corporation – Honey Bee Program（補助金 PRJ-009186）提供支援。

利益衝突聲明

DC、PB 和 EH 報告接受 Comvita NZ Limited 和 Capilano Honey Limited 以麥蘆卡蜂蜜形式提供的研究經費及非財務支援；RS 任職於 Comvita NZ Limited，該公司經營醫療級麥蘆卡蜂蜜（Medihoney）。

其餘作者聲明，本研究是在不存在任何可能被視為潛在利益衝突的商業或財務關係下進行的。

縮寫

ESBL，廣效 β-內醯胺酶；MBC，最低殺菌濃度；MGO，甲基乙二醛；MIC，最低抑菌濃度；MRSA，耐甲氧西林Staphylococcus aureus；MRSE，耐甲氧西林Staphylococcus epidermis；NPA，非過氧化物活性；VRE，耐萬古黴素Enterococcus。

參考文獻

Adams, C. J.、Boult, C. H.、Deadman, B. J.、Farr, J. M.、Grainger, M. N. C.、Manley-Harris, M. 等（2008）。透過 HPLC 分離並鑑定紐西蘭麥蘆卡（Leptospermum scoparium）蜂蜜的生物活性部分。 Carbohydr. Res. 343, 651–659。doi: 10.1016/j.carres.2007.12.011

介紹